依立替康
依立替康(Irinotecan)，商品名为开普拓(Camptosar)**，研发代码为**CPT-11，是一种半合成的喜树碱衍生物，属于强效的拓扑异构酶 I 抑制剂。依立替康通过其活性代谢产物 SN-38 结合并稳定拓扑异构酶 I-DNA 复合物，诱导 DNA 双链断裂，从而阻断 DNA 复制并导致细胞凋亡。该药是 结直肠癌、胰腺癌 以及 小细胞肺癌 联合化疗方案的核心药物，特别是作为 FOLFIRI 方案的基石。其特殊的胃肠道毒性管理及基于 UGT1A1 基因型的剂量调整是临床精准肿瘤学的重要组成部分。
分子机制：阻断 DNA 拓扑稳态与代谢激活
依立替康是一种前体药物，其抗肿瘤活性的发挥依赖于复杂的体内代谢转化及靶向干预：
- 活性代谢转化 (SN-38)： 依立替康进入体内后，通过 羧酸酯酶 (CES) 的催化水解转变为活性产物 SN-38。SN-38 对拓扑异构酶 I 的亲和力比依立替康高出 100 到 1000 倍。
- 拓扑异构酶 I 抑制： 在 DNA 复制和转录过程中，TOP1 负责切断 DNA 单链以缓解超螺旋压力。SN-38 与 TOP1-DNA 三元复合物结合，阻止 DNA 单链的重新连接，导致复制叉发生“碰撞”，产生致死性的 DNA 双链断裂。
- 代谢清除与毒性根源： SN-38 最终由 UGT1A1 酶进行葡萄糖醛酸化代谢排出。若 UGT1A1 酶活性降低（如 *28 多态性），会导致 SN-38 在体内蓄积，引发严重的迟发性腹泻和嗜中性粒细胞减少。
核心临床方案应用矩阵
| 方案名称 | 适应症人群 | 临床地位与优势 |
|---|---|---|
| FOLFIRI | 晚期转移性结直肠癌 (mCRC)。 | 联合 氟尿嘧啶 和 亚叶酸钙；mCRC 治疗的全球公认一线/二线标准方案。 |
| FOLFIRINOX | 局部晚期或转移性胰腺癌。 | 相比吉西他滨单药，显著延长了总生存期；目前胰腺癌最具强度的化疗方案。 |
| IP 方案 | 广泛期小细胞肺癌。 | 联合 顺铂；在特定人群中显示出比 EP 方案更好的有效率。 |
诊疗策略：双重毒性管理与基因指导给药
依立替康的应用极度依赖“毒性预干预与药代动力学分层”：
- “双重腹泻”管理：
- UGT1A1 基因多态性筛查： 专家共识推荐在治疗前筛查 UGT1A1*28 和 UGT1A1*6。纯合突变者代谢 SN-38 的能力下降，应考虑降低起始剂量以避免致死性的骨髓抑制。
- 联合靶向/免疫： 在 mCRC 治疗中，根据 RAS 基因状态，常与 西妥昔单抗 (针对野生型) 或 贝伐珠单抗 联合使用。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Saltz LB, et al. (2000). Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. The New England Journal of Medicine.[Academic Review]
[权威点评]：该研究奠定了 IFL 方案（后演变为 FOLFIRI）在结直肠癌一线治疗中的国际地位。
[2] Douillard JY, et al. (2000). Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. The Lancet.
[临床点评]：本研究确立了依立替康联合方案在生存获益上显著优于传统 5-FU 方案。