Bortezomib
硼替佐米（Bortezomib**），商品名为万珂（Velcade**），是一种修饰过的二肽硼酸类似物，是全球首个获批上市的靶向**26S蛋白酶体**的治疗药物。作为**多发性骨髓瘤**（MM）治疗的基石方案，**硼替佐米**通过可逆性抑制蛋白酶体活性，干扰细胞内稳态并诱导肿瘤细胞凋亡。目前，该药广泛用于治疗新诊断及复发难治性**多发性骨髓瘤**，以及既往接受过至少一种治疗的**套细胞淋巴瘤**（MCL）。随着 2026 年**精准医疗**理念的深化，其皮下注射给药模式已成为减少**周围神经病变**的标准临床实践。
药理机制：蛋白稳态崩溃与NF-κB抑制
硼替佐米通过特异性结合蛋白酶体的催化位点，诱导肿瘤细胞产生剧烈的代谢应激：
- 蛋白酶体抑制： 硼替佐米分子中的硼酸原子与20S蛋白酶体核心颗粒中苏氨酸残基的羟基结合，抑制其糜蛋白酶样活性。由于骨髓瘤细胞高度依赖蛋白酶体降解错误折叠的免疫球蛋白，这种抑制会导致严重的内质网应激（ER Stress）。
- 信号通路阻断： 正常情况下，蛋白酶体降解IκB以激活NF-κB通路。硼替佐米抑制降解过程，使IκB积聚，从而将NF-κB锁定在胞质内，阻断下游支持肿瘤细胞生存及抗凋亡的基因表达。
- 促凋亡蛋白上调： 导致促凋亡因子（如NOXA）的上调，直接启动内源性细胞凋亡程序。
临床应用矩阵：核心联合方案
| 治疗阶段 | 推荐方案 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 新诊断 MM | VRd 方案(硼替佐米+来那度胺+地塞米松) | 目前全球公认的非移植及移植前诱导的标准一线治疗。 |
| 新诊断 MM (不适宜移植) | VMP 方案(硼替佐米+美法仑+泼尼松) | 经典方案，在合并肾功能不全的患者中具有独特优势。 |
| 复发性 MM | DVd 方案(达雷妥尤单抗+硼替佐米+地塞米松) | 联合免疫单抗显著延长中位 PFS，克服传统化疗耐药。 |
诊疗策略：皮下给药与毒性精细化管理
硼替佐米的临床管理已由“强效杀伤”转向“安全维持”，关键策略包括：
- 皮下注射(SC)优先： 相比静脉注射（IV），皮下注射可显著降低3-4级周围神经病变（PN）的发生率（由16%降至6%），而不影响客观缓解率。
- 带状疱疹预防： 由于蛋白酶体抑制作用会削弱细胞免疫，患者极易发生带状疱疹。治疗期间必须常规预防性使用阿昔洛韦或伐昔洛韦。
- 肾功能适应性： 硼替佐米在肾功能不全（甚至血液透析）患者中无需调整剂量，是伴有肾损伤的骨髓瘤患者的首选方案。
- 剂量调整： 若发生2级以上神经痛或显著的血小板减少，应立即采取剂量滴定（由1.3mg/m2降至1.0mg/m2）或改为每周给药一次。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Richardson PG, et al. (2005). Bortezomib or High-Dose Dexamethasone for Relapsed Multiple Myeloma. The New England Journal of Medicine.
[权威点评]：APEX 研究结果奠定了硼替佐米在 MM 治疗中的里程碑地位，彻底改变了当时的二线治疗格局。
[2] Moreau P, et al. (2011). Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib. The Lancet Oncology.[Academic Review]
[学术点评]：该综述证实了皮下给药模式在保留疗效的同时显著优化了安全性，现已成为临床护理标准。