Loncastuximab
Loncastuximab（全称：Loncastuximab Tesirine，通用名为奥隆司妥单抗），商品名为 Zynlonta，研发代码为 ADCT-402，是由ADC Therapeutics研发的一种全球首创、针对 CD19 靶点的 抗体偶联药物（ADC）。该药物由人源化 IgG1 抗体与强效 DNA 跨链结合剂 PBD**（吡咯并苯二氮卓）二聚体偶联而成。Loncastuximab 主要用于治疗 **复发或难治性大B细胞淋巴瘤**（R/R DLBCL），是首个获批用于该适应症的针对 CD19 的 ADC 药物。作为一种“现货型”靶向疗法，它为既往接受过多种方案（包括 **CAR-T**）后进展的淋巴瘤患者提供了重要的挽救治疗选择。
分子机制：PBD 介导的 DNA 永久闭锁
Loncastuximab 的杀伤逻辑通过其高度特异性的抗体部分与极具破坏力的毒素载荷共同实现：
- CD19 精准导航： 该药的人源化抗体部分特异性识别 B 细胞表面的 CD19 抗原。CD19 在大多数 B 细胞恶性肿瘤（如 DLBCL、滤泡性淋巴瘤）中高度稳定表达。
- 内吞与释放： ADC 复合物结合后迅速被内吞进入溶酶体。通过蛋白酶切割，释放出具有生物活性的载荷 SG3199（一种 PBD 二聚体）。
- DNA 跨链共价结合： 与传统的微管抑制剂（如 MMAE）不同，PBD 二聚体结合在 DNA 小沟中，并在两条链之间形成不可逆的 共价交联。这种结构严重阻碍 DNA 复制和转录，导致肿瘤细胞发生顽固性凋亡。
- 非周期依赖性： 由于 PBD 的毒性极强且作用于 DNA 结构，它不仅杀伤分裂期细胞，对处于静止期的肿瘤细胞亦有显著杀伤力。
核心临床研究与获益矩阵 (LOTIS-2)
| 研究项目 | 适应症/患者群 | 关键指标获益 (ORR/CR) |
|---|---|---|
| LOTIS-2 | 既往经2线以上治疗的 R/R DLBCL。 | 总缓解率 (ORR) 达 48.3%；完全缓解 (CR) 率为 24.8%。 |
| CAR-T 经治亚组 | 既往接受过 CAR-T 治疗失败的患者。 | ORR 仍维持在 46% 左右；证明了 Loncastuximab 对 CAR-T 耐药人群的有效补位。 |
| 安全性特征 | 全人群汇总。 | 常见 GGT（谷氨酰转移酶）升高、水肿（PBD相关）及血液学毒性。 |
诊疗策略：个性化应用与毒性管理
Loncastuximab 的临床应用强调“现货交付优势与特征性副反应管控”：
- “即买即用”策略： 相比需要 3-4 周制备周期的 CAR-T，Loncastuximab 作为现货型药物，可为病情进展迅速、无法等待制备的 DLBCL 患者提供即时的靶向打击。
- PBD 相关水肿管理： 载荷 PBD 具有引发 浆膜腔积液（如胸水、腹水）和周围性水肿的特征性风险。临床常规推荐在给药前一天开始连续三天口服 地塞米松（4mg BID）以预防此类副反应。
- 光敏性防护： 患者在治疗期间应采取防晒措施，因为 PBD 类 ADC 可能会增加患者对 紫外线 的敏感性，导致皮肤红肿或色素沉着。
关键相关概念
- CD19： B 细胞淋巴瘤的最广谱靶点，也是该 ADC 导航的目标。
- PBD Dimer： 吡咯并苯二氮卓二聚体，ADC 领域目前最强效的 DNA 毒素载荷之一。
- DLBCL： 弥漫大 B 细胞淋巴瘤，Loncastuximab 的首个获批适应症。
- ADC Therapeutics： 专注于开发 PBD 载荷 ADC 药物的领先瑞士生物技术公司。
学术参考文献与权威点评
[1] Caimi PF, et al. (2021). Loncastuximab tesirine in patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (LOTIS-2): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 trial. The Lancet Oncology.
[权威点评]：LOTIS-2 研究确立了 Loncastuximab 在多线经治 DLBCL 患者中的单药挽救地位，特别是在 CAR-T 后进展人群中的潜力。
[2] Kahl BS, et al. (2022). Loncastuximab Tesirine: A New Treatment Paradigm for B-Cell Lymphomas. Blood Reviews.[Academic Review]
[学术点评]：该综述深度解析了 PBD 载荷在克服传统微管抑制剂耐药方面的独特分子优势。