Kymriah
诺华（Kymriah），通用名为替雷利珠单抗（Tisagenlecleucel），研发代码为CTL019，是由诺华（Novartis）与宾夕法尼亚大学联合开发的全球首款获批 CAR-T细胞疗法。该产品通过慢病毒载体基因修饰技术，使患者自身的 T 细胞表达针对 CD19 的嵌合抗原受体（CAR）。作为第二代 CAR-T 的代表，其选用了 4-1BB（CD137）作为共刺激结构域，显著提升了 T 细胞在体内的存续期。临床上主要用于治疗 儿童及青少年复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（pALL）及 复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL），是肿瘤免疫治疗史上的里程碑。
分子机制：4-1BB 驱动的长效代谢优化
诺华 (Kymriah) 采用了独特的第二代 CAR 构建设计，其抗肿瘤效能取决于 T 细胞在体内的动态演变：
- FMC63 靶向结合： CAR 分子的胞外区由 FMC63 scFv 组成，能以极高亲和力结合肿瘤表面的 CD19 抗原，触发下游活化信号。
- 4-1BB 共刺激通路： 与 CD28 类产品不同，4-1BB 共刺激结构域通过增强 线粒体 生物合成和脂肪酸氧化，引导 T 细胞向 中心记忆型T细胞 (Tcm) 分化。这使得 Kymriah 具有较慢的扩增动力学，但能在体内维持更长的时间（部分患者可存续数年），提供持久的免疫监视。
- 细胞因子杀伤： 一旦接触靶细胞，CAR-T 细胞立即释放 穿孔素、颗粒酶 及多种细胞因子（IFN-γ, TNF-α），诱导 B 系肿瘤细胞发生裂解凋亡。
核心临床研究与获益矩阵
| 研究名称 | 适应症队列 | 关键指标获益 (CR/MRD) |
|---|---|---|
| ELIANA | R/R B-ALL (儿童及青少年)。 | 完全缓解率 (CR) 达 81%；100% 的缓解者实现 MRD 转阴；长期生存获益显著。 |
| JULIET | 成人 R/R 弥漫大B细胞淋巴瘤 (DLBCL)。 | ORR 达 52%，其中 CR 为 40%；在获得 CR 的患者中，12个月无进展生存率超过 70%。 |
| 安全性风险 | 全人群临床监测。 | 细胞因子释放综合征 (CRS) 中位发生时间较晚；重症神经毒性发生率低于 CD28 型产品。 |
诊疗策略：个性化全生命周期管理
诺华 (Kymriah) 的应用是一个涉及“采、制、输、监”四个关键环节的闭环过程：
- 淋巴细胞耗竭预处理： 在输注前 2-14 天给予氟达拉滨和环磷酰胺，以清除患者内源性淋巴细胞，为 CAR-T 细胞的体内“空间”扩增提供适宜的微环境。
- CRS 与 ICANS 监控： Kymriah 引发的 CRS 通常在输注后 3-5 天出现。需严格按照 ASTCT分级标准，必要时尽早启动 托珠单抗 治疗。
- B细胞再不发育 (B-cell Aplasia)： 由于 CD19 靶向的深度清除，患者会出现持续性 B 细胞缺乏，需定期输注 静脉用丙种球蛋白 (IVIG) 以预防严重感染。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Maude SL, et al. (2018). Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic Leukemia. The New England Journal of Medicine.
[权威点评]：ELIANA 研究确立了 Kymriah 在复发性白血病中的统治地位，开创了“活的药物”治愈癌症的先例。
[2] Schuster SJ, et al. (2019). Tisagenlecleucel in Adult Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. The New England Journal of Medicine.[Academic Review]
[学术点评]：JULIET 研究展示了 Kymriah 在侵袭性淋巴瘤中的持久缓解能力，特别是其良好的长期安全性特征。