Sapanisertib
Sapanisertib，研发代码为 MLN0128（原名 INK128），是由 武田制药 (Takeda) 研发的一种强效、口服、高选择性 mTORC1/mTORC2双重抑制剂。该药物属于第二代 mTOR抑制剂，通过 ATP竞争性抑制 机制直接阻断 mTOR 的催化活性，从而同时下调 mTORC1 与 mTORC2 信号传导。与第一代别构抑制剂相比，Sapanisertib 能够更彻底地抑制 4E-BP1磷酸化，并有效阻断 AKT (Ser473) 的代偿性激活。临床上广泛探索其在 肾细胞癌、子宫内膜癌 及携带 TSC1/TSC2突变 或 NFE2L2突变 的实体瘤中的疗效。
分子机制：多靶位协同信号阻断
Sapanisertib 展现了其作为广谱 PI3K/AKT/mTOR 通路阻断剂的核心优势：
- 双重复合体抑制： 不同于别构抑制剂仅作用于 mTORC1，Sapanisertib 通过抑制 mTORC2 有效下调了 AKT磷酸化，解决了反馈调节导致的存活信号持续问题。
- 深度阻断翻译： 该药能极高效地抑制 4E-BP1 的高度磷酸化，这是限制蛋白质翻译起始的关键。通过解除对 4E-BP1 的控制，直接削减了 c-Myc 和 Cyclin D1 等促癌蛋白的合成。
- 针对特定突变的敏感性： 在 TSC1/2缺失 或 LKB1缺陷 的肿瘤中，由于 mTOR 通路处于高度活化状态，Sapanisertib 能表现出显著的“癌基因成瘾”抑制效应。
核心临床研究与获益矩阵
| 试验名称/人群 | 疾病背景 | 关键数据/临床价值 |
|---|---|---|
| TSC1/2突变队列 | 携带 TSC1/2 突变的晚期实体瘤。 | 显示出显著的 客观缓解率 (ORR)；在某些罕见肿瘤中观察到持久缓解。 |
| 肺鳞癌 Lung-MAP | NFE2L2突变 的非小细胞肺癌。 | 探索其在氧化应激通路异常患者中的二线应用价值。 |
| 副作用管理 | 全队列临床随访。 | 高血糖、乏力、皮疹 是最常见AE；剂量梯度调整是治疗关键。 |
诊疗策略：从给药频率优化到通路共阻断
Sapanisertib 的临床策略强调“给药窗口优化与分子分型匹配”：
- 给药方案优化： 为平衡疗效与毒性，临床探索了 每日一次 (QD)、每周一次 (QW) 以及 重复间歇给药 等多种模式，以降低高血糖发生率。
- 伴随诊断的重要性： 识别 TSC1/TSC2、PIK3CA 或 RICTOR扩增 的患者是启动治疗的前提。此外，LKB1丢失 可能与药物耐受性相关。
- 多靶点联合： 与 紫杉醇 或 内分泌疗法 (如 氟维司群) 联用，旨在通过化疗增敏或内分泌耐药逆转来扩大临床获益。
关键相关概念
- TSC1/TSC2： mTOR 通路的关键负向调节因子，其功能丧失是 Sapanisertib 的核心获益生物标志物。
- mTORC2： 负责 AKT Ser473 位点磷酸化，其抑制是区分一二代 mTOR 抑制剂的标志。
- 4E-BP1： 翻译起始因子结合蛋白，Sapanisertib 对其深度脱磷酸化是抑制蛋白合成的关键。
- NFE2L2/KEAP1通路： 特别是在肺鳞癌中，该通路的突变可能增强肿瘤对 Sapanisertib 的敏感性。
学术参考文献与权威点评
[1] Hyman DM, et al. (2017). Sapanisertib (MLN0128) in Patients with Advanced Solid Tumors: A Phase I Dose-Escalation Study. Journal of Clinical Oncology.
[权威点评]：该研究确立了 Sapanisertib 的最大耐受剂量，并阐明了双重阻断带来的药理学优势。
[2] Ghosn M, et al. (2020). The role of mTORC1/mTORC2 inhibitors in the era of precision oncology: focus on Sapanisertib. Targeted Oncology.[Academic Review]
[学术点评]：系统综述了 Sapanisertib 在携带特定基因突变（如 TSC 突变）群体中的精准治疗价值。