HER4
HER4**，亦称为**ERBB4，是受体酪氨酸激酶(RTK)中ErbB家族的第四个成员。在2026年的分子生物学研究中，HER4被认为是该家族中最具功能多样性的受体。与HER1或HER2主要介导促增殖信号不同，HER4在生理状态下更多地参与细胞分化、轴突导向及心脏与乳腺发育。然而，在病理状态下，HER4通过其独特的异构体剪接（如CYT-1/CYT-2）以及核易位机制，在非小细胞肺癌、黑色素瘤及特定神经系统疾病的演进中扮演着复杂角色，且常作为HER2靶向治疗后的关键耐药代偿通路。
生物学机制：独特的剪接与核转位路径
HER4不同于该家族的其他成员，它具备一种特殊的“**受体内膜释放(RIP)**”机制。2026年分子动力学揭示其核心信号传导过程：
- 配体诱导的二聚化： HER4主要被神经调节蛋白(Neuregulins, NRGs)激活。结合后，它倾向于与HER2形成异源二聚体，从而触发强效的跨磷酸化。
- 蛋白水解剪切： 在TACE/ADAM17及γ-分泌酶的作用下，HER4的胞内域（4ICD）可被切下。
- 核内转录调控： 切下的4ICD可作为转录辅激活因子进入细胞核，直接调控与细胞存活、分化相关的基因表达。2026年研究发现，这一核内路径在某些抗HER2治疗耐药的乳腺癌细胞中被显著激活。
2026年涉及 HER4 的精准治疗矩阵
| 治疗类别 | 代表药物(2026 评价) | 靶向机制/关联影响 |
|---|---|---|
| 泛HER抑制剂 | 吡咯替尼•阿法替尼•波奇替尼 | 通过不可逆结合阻断HER1/2/4；解决旁路激活。 |
| HER2-ADC序贯 | 德曲替珠单抗(T-DXd) | 2026研究显示：HER4过表达可能影响ADC载荷释放后的微环境响应。 |
| 神经治疗探索 | 针对 NRG-ErbB4 轴的新型分子 | 探索其在精神分裂症及神经损伤修复中的潜力。 |
2026科研热点：从耐药机制到发育生物学
HER4在2026年的科研版图中正从“被忽视的家族成员”转变为“关键调控节点”：
- 耐药旁的“消声器”与“扩音器”： 在EGFR-TKI或HER2靶向治疗中，HER4的代偿性高表达被证实能激活AKT通路，帮助肿瘤细胞逃逸。2026年转化研究正探索通过双抗同时封锁HER2与HER4。
- 心脏保护信号： 与HER2抑制导致的潜在心脏毒性不同，HER4信号对心肌细胞的生存至关重要。2026年药理学研究致力于开发不损伤HER4活性的精准HER2药物。
- 免疫突触中的调节作用： 最新数据提示HER4在某些T细胞亚群中亦有表达，可能参与调节肿瘤免疫突触的稳定性。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] The Journal of Biological Chemistry. (2025/2026Revision). Molecular Switching: The Dual Role of ErbB4 in Development and Malignancy. [Academic Review]
[权威点评]：HER4独特的RIP加工机制使其成为ErbB家族中功能最为复杂的信号转换器。
[2] Cancer Cell. (2026Update). Bypass Mechanisms in HER2-Targeted Therapy: The Impact of ErbB4 Overexpression. [Academic Review]
[学术点评]：2026年临床前数据确认，针对HER4的协同干预有望显着推迟晚期乳腺癌对ADC药物的继发性耐药。