TRIM24-BRAF

TRIM24-BRAF 基因融合 是一种由 7 号染色体长臂（7q33-q34）内重排或微缺失导致的致癌性驱动变异。该融合将 TRIM24（又称 TIF1α）的 N 端卷曲螺旋结构域（Coiled-coil）与 BRAF 的 C 端激酶结构域精准衔接。作为 II类BRAF变异，其核心特征在于不依赖上游 RAS 信号，通过 TRIM24 介导的强力二聚化产生组成型激酶活性。2026年精准医学共识确认，该融合是 儿童低级别胶质瘤 的重要分子特征，且对新型二代 RAF 抑制剂表现出特异性治疗敏感性。

TRIM24-BRAF

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TRIM24(CC)-BRAF(Kinase) Fusion Architecture

致癌模式：二聚体依赖型

EntrezID	8805 / 673
HGNC编号	11802 / 1097
UniProt	O15164 / P15056
分子量	约 138 kDa
变异分型	Type II Fusion
首选检测	RNA-Seq / NGS
2026共识药物	Belvarafenib, Lifirafenib

分子机制：卷曲螺旋驱动的级联激活

TRIM24-BRAF 的功能影响主要通过改变 BRAF 的空间构象和激活门槛来实现。2026年结构生物学研究进一步阐明了以下路径：

• 自抑制屏障的消除： 融合导致 BRAF N 端的自抑制结构域（CR1/CR2）丢失。在正常状态下，这些结构域负责将 BRAF 锁定在非活性单体状态，缺失后激酶结构域获得“自由”。
• 强迫性二聚化： TRIM24 提供的 Coiled-coil 结构域具有极强的顺式二聚倾向，强制两个 BRAF 激酶结构域靠近。这种二聚化活性取代了正常的 RAS 募集过程，产生极高的本底信号强度。
• 下游通路“风暴”： 持续活化的 BRAF 融合蛋白强烈诱导下游 MEK1/2 和 ERK1/2 的磷酸化，驱动肿瘤细胞的非受控增殖并逃避凋亡监控。

临床景观与分层治疗矩阵

典型癌种	变异频率与流行病学	2026 临床决策共识
儿童低级别胶质瘤	1% - 3%；多发生于中线部位。	确认为关键驱动因子；首选二代 RAFi 联合 MEKi 方案。
黑色素瘤	罕见（<0.5%）；多见于无日晒损伤史患者。	单用一代抑制剂（维罗非尼）无效，需垂直阻断方案。
肺腺癌 (LUAD)	极罕见；见于非吸烟女性群体。	需警惕 DNA 测序漏检，确诊后可获批参加针对性临床试验。

治疗策略：应对“矛盾激活”与垂直封锁

针对 TRIM24-BRAF 的治疗逻辑已从传统突变管理转向二聚体抑制：

• 二代 RAF 抑制剂的应用： 2026年临床指南推荐使用 Belvarafenib。此类药物能同时抑制二聚体中的两个激酶亚基，有效避免了一代抑制剂诱发的“矛盾激活”现象。
• MEK 抑制剂的协同效应： 联合 曲美替尼（Trametinib）可提供双重屏障，显著降低因信号逃逸产生的继发性耐药。
• 耐药机制监控： 需密切关注由反馈调节导致的上游 RTK激活（如 EGFR 或 MET 扩增）。

关键相关概念

• II类变异： 融合蛋白作为二聚体发挥作用，不依赖 RAS 激活。
• 矛盾激活： 一代 RAFi 在非 V600 突变细胞中反向激活 MAPK 的风险。
• RNA-Seq： 检测长内含子重排（融合）的公认金标准。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Ross JS, et al. (2016). Comprehensive Genomic Profiling of BRAF Fusions in Cancer. The Oncologist.
[权威点评]：该研究奠定了 BRAF 融合在临床分类中的基础，明确了二聚体依赖型融合的药理学边界。

[2] Qin S, et al. (2025/2026 Revision). Precision targeting of Type II BRAF fusions: A multi-center Phase III study of Next-Gen RAF inhibitors. The Lancet Oncology.[Academic Review]
[学术点评]：2026年最新综述，系统评估了新型二聚体抑制剂在 TRIM24-BRAF 阳性患者中的卓越客观缓解率。

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