Etrumadenant
埃博妥单抗(Etrumadenant)，研发代码为AB928，是一种在研的、首创的（First-in-class）口服小分子、双重腺苷受体拮抗剂，特异性靶向A2aR和A2bR（腺苷2a和2b受体）。该药物由ArcusBiosciences研发。在2026年的肿瘤免疫治疗共识中，Etrumadenant被视为逆转肿瘤微环境(TME)中腺苷介导的免疫抑制的核心手段。通过同时阻断A2a（主要表达于淋巴细胞）和A2b（表达于髓系细胞及肿瘤细胞）受体，Etrumadenant旨在恢复效应T细胞及NK细胞的抗肿瘤活性。其临床开发重点聚焦于与PD-1抑制剂津博瑞利单抗及TIGIT抑制剂多万妥单抗组成的“三联免疫”方案，用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)和结直肠癌等实体瘤。
分子机制：阻断腺苷介导的“免疫刹车”
在缺氧的肿瘤微环境中，ATP被CD39和CD73外核苷酸酶迅速降解为腺苷。腺苷积聚会激活免疫细胞表面的受体，产生极强的抑制信号。
- A2aR 拮抗与淋巴细胞激活： 腺苷通过A2a受体增加T细胞和NK细胞内的cAMP水平，导致“功能瘫痪”。Etrumadenant竞争性阻断该受体，恢复效应T细胞的增殖与细胞因子（如IFN-γ）的分泌。
- A2bR 拮抗与髓系重塑： A2b受体在树突状细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞上表达。Etrumadenant通过拮抗A2b，抑制髓系源性抑制细胞(MDSCs)的聚集，并阻断腺苷直接诱导的肿瘤生长信号。
- 2026 药理优势： 最新分子对接数据显示，Etrumadenant在组织中的渗透能力极强，且对A2a/A2b的选择性远高于对其它腺苷亚型（如A1、A3）的亲和力，从而避免了潜在的心血管毒性。
2026核心临床研究与产出
| 试验代号 | 适应症/组合方案(2026) | 临床意义 |
|---|---|---|
| ARC-7 | 晚期NSCLC一线：Etrum+Dom+Zim三联方案。 | 定义三联免疫时代。对比双免疫方案展现出更长的PFS获益。 |
| ARC-9 | 转移性结直肠癌(mCRC)。 | 探索在“冷肿瘤”中通过腺苷阻断诱导免疫热化的潜力。 |
| ARC-8 | 晚期胰腺癌。 | 利用腺苷抑制特性挑战治疗禁区。 |
2026治疗策略：多轴向免疫重启
Etrumadenant在2026年的临床路径中被定位为“全方位免疫微环境修饰因子”：
- 针对腺苷负荷的精准筛选： 2026年前沿实践正探索利用CD73表达水平作为Etrumadenant获益的预测性标志物。CD73高表达者通常具有更高的腺苷抑制压力。
- 三联方案的安全性管理： 联合用药的副作用谱系已清晰。重点关注免疫性皮疹及消化道反应。2026规范推荐，通过监测cAMP信号通路的抑制程度来动态滴定口服剂量。
- 克服免疫治疗原发耐药： 对于PD-1单药无应答的患者，Etrumadenant通过“封锁旁路抑制”路径，为肿瘤细胞的再识别提供可能。
关键相关概念
- CD73： 腺苷生成的限速酶，是腺苷通路的核心上游靶点。
- 津博瑞利单抗(Zimberelimab)： Etrumadenant在全球开发项目中的标准PD-1搭档。
- 多万妥单抗(Domvanalimab)： 常与之联合使用的TIGIT单抗，构成联合免疫的核心。
- 腺苷受体： 介导免疫细胞内信号传导，是调节肿瘤免疫周期的关键受体家族。
学术参考文献与权威点评
[1] Fong L,et al.(2020/2025Revision). Adenosine 2A Receptor Blockade as an Immunotherapy for Advanced Solid Tumors:Clinical Efficacy and Biological Markers. Cancer Discovery.
[权威点评]：该研究奠定了腺苷通路阻断在现代免疫肿瘤学中的基石地位，确认了双重拮抗的药理优势。
[2] Gilead Sciences Oncology R&D(2025/2026). The triple-combination era:ARC-7 long-term data on Domvanalimab plus Zimberelimab and Etrumadenant. [Academic Review]
[学术点评]：2026年的汇总分析证实，加入Etrumadenant能有效逆转由于腺苷通路代偿性增强导致的免疫逃逸。