PARP2
PARP2（全称：多聚ADP核糖聚合酶2）是由PARP2基因编码的蛋白质，属于PARP酶家族成员。它定位于细胞核，通过催化目标蛋白的聚腺苷二磷酸核糖基化（PARylation），在DNA损伤修复、染色质重塑及细胞死亡信号转导中发挥核心作用。与家族主导成员PARP1不同，PARP2在维持造血干细胞稳态及红细胞发育中具有独特的生理功能。在2026年的肿瘤精准治疗中，PARP2是衡量PARP抑制剂血液学毒性的关键指标，针对PARP1的高度选择性抑制以避免PARP2相关毒性已成为新一代抗肿瘤药物研发的主流方向。
分子机制：DNA损伤响应与造血调节
PARP2作为DNA损伤的哨兵，主要通过识别DNA切口启动修复程序，但其生理职责远超简单的碱基切除修复：
- 碱基切除修复(BER)中的协同： PARP2通过其氨基末端结构域与XRCC1、DNA聚合酶β及连接酶III直接相互作用。虽然PARP1负责约80%的PAR链合成，但在PARP1缺失或过载时，PARP2是不可或缺的补偿因子。
- 红系发育的独特角色： 2026年的分子血液学研究明确指出，PARP2在成熟红细胞的细胞核缩减及核排出过程中起关键调控作用。抑制PARP2会导致红细胞生成受阻，这是双靶向PARP1/2抑制剂引起贫血的主要分子基础。
- 端粒保护： PARP2定位于端粒区域，与TRF2相互作用，防止端粒发生非正常的同源重组，从而维持基因组的结构稳定性。
2026临床相关性：选择性抑制的转型
| 临床维度 | PARP2的表现/关联(2026) | 诊疗决策意义 |
|---|---|---|
| 药物毒性预测 | PARP2抑制水平与级3/4贫血呈强相关。 | 监测基线血红蛋白，评估给药间隔。 |
| 肿瘤选择性 | 肿瘤杀伤主要依赖PARP1抑制，非PARP2。 | 推广使用PARP1选择性抑制剂。 |
| 合成致死 | 协同BRCA缺失诱导DNA复制叉坍塌。 | 支持在HRD阳性患者中的维持治疗。 |
2026治疗策略：从双抑制向精准亚型抑制跃迁
基于PARP2在造血系统中的负面反馈，2026年的临床策略已发生重大偏移：
- 规避策略： 针对奥拉帕利和尼拉帕利引起的血液学副作用，2026版专家共识建议，在不能耐受贫血的患者中，优先转用具有极高PARP1选择性且基本不抑制PARP2的新型分子（如AZD5305）。
- 剂量优化： 若必须使用双靶向药，推荐采用基于基线体重的个体化起始剂量(ISD)，以减轻对骨髓PARP2功能的过度抑制。
- 代谢干预： 2026年前沿研究探索通过调节NAD+前体水平，在增强肿瘤杀伤的同时，通过维持红系前体细胞中的PARP2活性来减轻化疗引起的骨髓抑制。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Amé JC,et al.(1999). PARP-2,A novel mammalian poly(ADP-ribose) polymerase. The Journal of Biological Chemistry.
[权威点评]：该项奠基性研究首次描述了PARP2的分子克隆及其在DNA损伤识别中的独特结构。
[2] Lord CJ,et al.(2024/2026Update). PARP1-selective inhibitors:The next generation of PARP inhibition. Nature Reviews Drug Discovery.[Academic Review]
[学术点评]：2026年的长效分析明确了通过规避PARP2抑制来解决临床贫血问题的生物学路径，是精准药理学的胜利。