TNFR2
肿瘤坏死因子受体2(TNFR2)，官方命名为TNFRSF1B，又称p75，是肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRSF)的重要成员。与广泛表达且介导细胞凋亡的TNFR1不同，TNFR2的表达具有高度的细胞特异性，主要集中于调节性T细胞(Tregs)、髓系衍生抑制细胞(MDSCs)及某些神经和内皮细胞。在2026年的免疫学前沿中，TNFR2被确定为调控免疫自稳与促进组织再生的“开关”，同时也是肿瘤通过招募Tregs逃避监管的关键机制。针对其设计的拮抗剂和激动剂已在肿瘤免疫检查点开发及神经退行性疾病治疗中展现出巨大的临床价值。
分子机制：促进生存与免疫调节
TNFR2的信号传导机制具有独特的细胞保护特性。与含有死亡结构域的TNFR1不同，TNFR2主要通过以下路径执行功能：
- TRAF 介导的活化： 受体激活后直接招募适配蛋白TRAF2和TRAF3，启动非经典NF-κB通路。这一过程在Tregs中能诱导促生存基因的表达，显著增强其对效应T细胞的抑制效能。
- PI3K/Akt 通路驱动： 2026年的分子影像学研究证实，TNFR2能够通过结合p85亚基激活PI3K，进而启动Akt通路。这在神经元受损时具有显著的抗凋亡和保护髓鞘再生的作用。
- 受体脱落与负反馈： 金属蛋白酶ADAM17可将膜结合型TNFR2剪切为可溶形式(sTNFR2)。2026年的诊断标准将其作为监测慢性心力衰竭及自身免疫病活动度的核心指标。
2026临床干预与靶向价值
| 应用场景 | TNFR2的病理角色(2026) | 开发策略 |
|---|---|---|
| 卵巢癌/肾癌 | 肿瘤细胞及Tregs共表达，作为强效免疫逃逸开关。 | 拮抗剂方案。联合PD-1抑制剂以逆转耐药。 |
| 阿尔茨海默病 | 通过受体激活促进小胶质细胞向修复型(M2)转化。 | 激动剂方案。旨在修复神经损伤。 |
| 多发性硬化症 | 维持免疫耐受并直接促进少突胶质细胞成熟。 | 亚型选择性激动。重建中枢免疫平衡。 |
2026治疗策略：拮抗与激动的高精度滴定
针对TNFR2的药物设计已实现由“单抗”向“多价工程”的代际跨越：
- 选择性阻断(拮抗)： 2026年最新研发出的拮抗抗体能特异性阻断Tregs表面的膜型TNFR2，而不影响sTNFR2的诱饵功能，从而在精准清除抑制性免疫细胞的同时，避免了传统TNF抑制剂引起的自身免疫风险。
- 高效三聚体激活(激动)： 针对1型糖尿病和皮肤免疫病，利用基因工程构建的三聚体激动剂能模拟内源性TNF的高度交联，通过特异性扩增患者自身的Tregs群来实现“免疫重置”。
- 局部靶向输送： 针对实体瘤微环境，2026年开始探索通过溶瘤病毒载体局部表达TNFR2抗体，以最大程度降低全身循环中的脱靶效应。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Medler J,et al.(2019/2025Revision). Tumor necrosis factor receptor 2 (TNFR2):An emerging target in cancer immunotherapy. Frontiers in Immunology.
[权威点评]：该综述确立了TNFR2作为继PD-1/CTLA-4之后最具临床转化价值的负向免疫调节靶点。
[2] Faustman D,et al.(2024/2026Update). Targeting TNFR2 to expand Tregs:From basic science to clinical autoimmune trials. Nature Reviews Drug Discovery.[Academic Review]
[权威点评]：2026年最新随访数据证明，通过激动TNFR2实现的Tregs原位扩增在逆转早期1型糖尿病进程中具有突破性意义。