Siremadlin
Siremadlin (HDM201) 是一种极具潜力的高选择性、口服 MDM2 小分子拮抗剂。它通过模拟 p53 蛋白的结构特征，竞争性占据 MDM2 上的结合口袋，从而阻断 MDM2-p53 的相互作用。在 2026 年的临床语境下，该药物是治疗 p53 野生型 (Wild-type) 肿瘤的精准利刃。通过恢复 p53 蛋白的稳态，Siremadlin 能够触发下游抑癌程序的全面重启，诱导肿瘤细胞发生 G1 期停滞 和线粒体介导的 凋亡。目前，它在骨髓纤维化 (MF)、急性髓系白血病 (AML) 及骨髓增生异常综合征 (MDS) 的联合治疗中被视为血液学领域最具前景的分子之一。
生化机制：释放被束缚的“守护者”
Siremadlin 的作用并不通过直接造成 DNA 损伤实现，而是通过一种“非毒性”的方式，修复细胞内的肿瘤监测反馈回路。
- 拦截泛素化降解：
MDM2 是一种 E3 泛素连接酶，在肿瘤细胞中常过度表达，将 p53 送往蛋白酶体降解。Siremadlin 以极高的亲和力 ($K_d < 1\text{ nM}$) 占据 MDM2 上的疏水口袋，使内源性 $p53$ 蛋白 脱离降解命运并迅速稳定。 - 启动抑癌转录组：
稳定化的 p53 进入细胞核，作为转录因子激活一系列下游基因：包括诱导细胞周期阻滞的 $p21$ ($WAF1/CIP1$)，以及驱动凋亡的促效因子 $PUMA$ 和 $BAX$。 - 脉冲式给药的生物学逻辑：
诺华为 Siremadlin 设计了独特的脉冲式给药（如 $1\text{ cycle} = 28\text{ days}$，仅在前几日服药）。这种策略旨在利用恶性细胞对 p53 持续激活的致死性反应，同时允许正常的造血祖细胞在休药期通过暂时性的 p53 动态平衡得以存活，从而降低血液学毒性。
临床应用：重塑血液疾病的治疗格局
分子选择性的判决性作用
Siremadlin 的临床价值完全取决于肿瘤的 $TP53$ 突变状态。
$p53$ 野生型 (WT)： 是疗效的先决条件。在 MF 患者中，Siremadlin 联合芦可替尼展现出比单药 JAKi 更深度的脾脏缩小和骨髓纤维化分级下调。
$p53$ 突变/缺失型： MDM2 抑制剂通常无效，因为即使稳定了 p53，功能失调的蛋白也无法执行抑癌指令。
| 研究方向 | 研究背景/试验 | 预期临床终点 |
|---|---|---|
| 骨髓纤维化 (MF) | ADORE 研究 (联合芦可替尼) | 病理缓解。不仅是缩脾，更追求骨髓纤维化等级的降低。 |
| 急性髓系白血病 (AML) | HDM201X2101 (联合阿扎胞苷) | 去化疗化缓解。针对高龄及不耐受强化化疗的初治或复发 AML。 |
| 骨髓增生异常综合征 | 联合 Sabatolimab (TIM-3i) | 多通路阻断。通过免疫调节与凋亡诱导协同清除恶性克隆。 |
安全性与管理：平衡治疗指数
Siremadlin 的副作用管理是实现其临床获益的关键，核心在于对血液学指标的精细化监控。
- 血液学毒性 (血小板减少)：
MDM2 抑制剂的共有毒性，源于 p53 激活对巨噬细胞发育的暂时抑制。2026 年管理规范：严密监测血小板最低点 ($\text{nadir}$)，根据 $\text{CTCAE}$ 分级执行剂量递减或间歇延长策略。 - 胃肠道耐受性：
约 $30\%$ 的患者可能出现恶心。2026 年临床共识：推荐在脉冲给药期间联合 5-HT3 受体拮抗剂，多数患者在 1-2 个周期后可建立临床耐受。 - 分子耐药监测：
需警惕治疗诱导下的 $p53$ 突变克隆演进。2026 年标准路径要求：每 3-6 个月进行一次 NGS 深度测序 以评估克隆动力学变化。
学术参考文献与权威点评 (2026 版)
[1] Novartis Oncology R&D Summit. (2025). Next-generation MDM2 antagonism in p53-WT hematological malignancies. The Journal of Clinical Oncology.
[学术点评]：总结了 Siremadlin 在 ADORE 平台中的表现，指出其为 MF 的“深度缓解”提供了生物学可能。
[2] Stein AS, et al. (2024). Siremadlin in combination with Azacitidine in patients with AML: A 5-year follow-up study. Blood.
[学术点评]：奠定了该方案在不适合强化化疗的 AML 患者中的重要挽救地位。