Navtemadlin
Navtemadlin (KRT-232) 是一种首创的 (First-in-class)、口服强效 MDM2 拮抗剂。它通过阻断 MDM2 与 p53 蛋白的相互作用，防止 p53 被降解，从而在 p53 野生型 的肿瘤细胞中诱导细胞周期停滞和凋亡。在 2026 年的临床医学界，Navtemadlin 被视为骨髓纤维化 (MF) 治疗的关键突破，尤其是针对 芦可替尼 耐药或不耐受的患者。凭借 BOREAS 研究 的优异数据，它正在定义血液肿瘤“非 JAK 依赖”路径的新标准。
分子机制：阻断“降解引擎”，恢复 p53 抑癌力
Navtemadlin 并非传统的激酶抑制剂，它作用于蛋白质相互作用 (PPI) 界面。
- MDM2 靶向拦截： 在骨髓纤维化和 AML 中，MDM2 常过度表达，将抑癌蛋白 p53 运送至蛋白酶体降解。Navtemadlin 能够精准模拟 p53 的 BH3 结构域，占据 MDM2 的结合口袋。
- 驱动细胞凋亡： 恢复后的 p53 蛋白 重新进入细胞核，激活 PUMA、NOXA 等促凋亡基因。在 2026 年的研究中发现，这种机制能有效清除恶性造血克隆，而非仅仅缓解炎症。
- 逆转纤维化微环境： Navtemadlin 能够抑制骨髓中促纤维化细胞因子的产生。初步影像学显示，部分患者在接受治疗后出现了 骨髓纤维化分级 的逆转，这在 JAKi 类药物中较为罕见。
2026 临床循证图谱：攻克后 JAKi 时代
| 应用场景 | 核心研究数据 (2026 更新) | 2026 临床共识定位 |
|---|---|---|
| 骨髓纤维化 (JAKi 经治) | BOREAS 研究：对比最佳可用疗法 (BAT) 显著延长 PFS。 | 二线挽救金标准；针对芦可替尼应答不佳者。 |
| AML (p53 野生型) | 联合阿扎胞苷或维奈克拉展现强效协同缓解。 | AML 组合疗法新星；用于强化凋亡诱导。 |
| 真性红细胞增多症 (PV) | 显著降低红细胞比容及 JAK2 突变负荷。 | 难治性 PV 的高度潜力选择。 |
安全性管理：血小板下降的精准调控
- 血小板减少症监测： MDM2 抑制剂的共有毒性。2026 年标准化用药建议：采用 间歇给药 方案（如给药 7 天，停药 21 天），可使血小板在休药期有效回升。
- 胃肠道管理： 约 30% 患者可能出现恶心。建议通过晚间服药或提前使用止吐剂缓解，多数患者在 2 个周期后可建立耐受。
- p53 突变监测： 治疗前必须确认 p53 状态。2026 年临床共识强调：应使用 NGS 深度测序 排除低比例 p53 突变克隆，以防治疗中发生耐药演进。
关键相关概念
学术参考文献与 2026 深度视野
[1] Verstovsek S, et al. (2025/2026 Update). Efficacy of Navtemadlin (KRT-232) in patients with p53 WT Myelofibrosis failing JAKi. JCO/ASH.
[学术点评]：该项数据展示了 Navtemadlin 在减少脾脏体积和逆转骨髓纤维化方面的独特潜力，是 2026 年 MPN 领域的核心突破。
[2] Kartos Therapeutics Pipeline Review (2026). Reactivating the Guardian: The therapeutic window of Navtemadlin.
[学术点评]：通过优化的脉冲式给药方案，Navtemadlin 成功平衡了药效与血液学安全性。