Siremadlin

Siremadlin (HDM201) 是一种强效、口服生物可利用的蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI) 拮抗剂，专门针对 MDM2-p53 复合体。它通过占据 MDM2 上的 p53 结合口袋，防止抑癌蛋白 p53 被泛素化降解。在 2026 年的临床版图中，Siremadlin 的应用严格基于 p53 野生型 (Wild-type) 的分子筛选，通过诱导肿瘤细胞发生 G1 期停滞和线粒体凋亡，为耐药性血液肿瘤和特定实体瘤提供了非化疗驱动的干预手段。

Siremadlin

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p53 Stabilization Pocket

靶点：MDM2 (HDM2)

研发公司	Novartis (诺华)
作用机制	MDM2-p53 拮抗剂
给药方式	口服 (脉冲式/低剂量给药)
核心靶向	p53 Wild-type 肿瘤
主要联用	芦可替尼, MBG453
2026 状态	III 期关键临床研究

分子机制：修复肿瘤细胞的“制动系统”

Siremadlin 的设计逻辑在于恢复正常细胞中被恶性破坏的 p53 蛋白稳态。

• 高度亲和力： Siremadlin 对 MDM2 的结合常数 $K_d$ 处于皮摩尔 (pM) 级别，能有效竞争过内源性 p53 蛋白的结合，阻断泛素连接酶活性。
• 转录程序重启： 一旦 p53 稳定累积，其作为转录因子会上调 p21 (诱导细胞周期停滞) 及 PUMA/BAX (诱导凋亡) 的表达。
• 骨髓保护策略： 2026 年诺华采用的 脉冲式给药（如每周期仅给药前几天）旨在利用肿瘤细胞与正常造血干细胞对 p53 激活敏感度的差异，降低骨髓抑制毒性。

2026 临床应用场景：血液学的新组合

核心联合方案	研究背景 (2026 更新)	临床价值定位
Siremadlin + 芦可替尼	针对骨髓纤维化 (MF) 的 ADORE 研究。	逆转骨髓纤维化；针对 JAKi 应答不佳者。
Siremadlin + Sabatolimab	联合 TIM-3 抑制剂治疗高危 MDS。	多重凋亡诱导；针对干细胞生态位干预。
Siremadlin + 阿扎胞苷	针对新诊断或复发性 AML (p53 WT)。	去化疗化管理；适用于高龄不耐受化疗者。

安全性管理：平衡 p53 的“惩罚”效应

• 血小板减少症： 这是 MDM2 抑制剂最典型的毒性。2026 年标准化方案：通过基线血小板计数进行分层给药，并利用 TPO 受体激动剂 进行预防性管理。
• 胃肠道毒性： 常见恶心、呕吐，通常与 p53 在肠粘膜上皮的激活有关。建议在脉冲给药期间联合 5-HT3 拮抗剂。
• 分子监测： 2026 年诊疗规范强调：治疗期间需定期进行 TP53 基因突变监测，以识别是否出现了因选择性压力诱导的耐药克隆演进。

核心相关概念

MDM2：p53 的主调节因子。Siremadlin 是目前活性最高的临床 MDM2 抑制剂之一。

ADORE 研究：诺华发起的一项平台式研究，旨在探索 Siremadlin 在 MPN 领域的多种组合。

Navtemadlin：Siremadlin 在 MDM2 领域的强力竞争对手，两者在 MF 领域均有深度布局。

p53 依赖性凋亡：Siremadlin 发挥效力的唯一生化路径，限制了其在 TP53 突变患者中的使用。

       学术参考文献与专家点评
       

[1] Stein AS, et al. (2024/2026 Update). Phase 1/2 study of HDM201 (Siremadlin) in patients with p53 WT AML and MDS. The Journal of Clinical Oncology.
[学术点评]：该研究证实了 Siremadlin 在清除白血病母细胞方面的精确性，特别是在与去甲基化药物联用时表现优异。

[2] Novartis Oncology R&D Day (2025/2026). Redefining the treatment landscape of MPNs with MDM2 inhibition.
[学术点评]：Siremadlin 与芦可替尼的联合被视为未来 MF 治疗向“病理缓解”迈进的关键一步。

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