Alrizomadlin
Alrizomadlin (APG-115) 是一种高效、口服活性的小分子 MDM2-p53 抑制剂。它通过竞争性结合 MDM2 蛋白上的 p53 结合口袋，阻断两者的相互作用，从而防止 p53 被泛素化降解，恢复其在 p53 野生型 (Wild-type) 肿瘤细胞中的抑癌活性。在 2026 年的肿瘤免疫版图中，Alrizomadlin 已成为探索“靶向+免疫”联合疗法的先锋，通过上调肿瘤微环境中的促炎因子，成功将“冷肿瘤”转化为对 PD-1 抑制剂敏感的“热肿瘤”，为难治性黑色素瘤和脂肪肉瘤患者带来了新希望。
分子机制：重启抑癌基因 p53
Alrizomadlin 的作用核心在于纠正肿瘤细胞中普遍存在的 p53 功能失衡。
- 抑制 MDM2 介导的降解： 在许多 p53 野生型肿瘤中，MDM2 蛋白过度表达并结合 p53，通过泛素连接酶活性诱导其降解。Alrizomadlin 能够锁定 MDM2 的疏水口袋，使 p53 蛋白 重新累积并激活下游基因（如 p21, PUMA），诱导细胞周期停滞或凋亡。
- 双重杀伤效应： 该药不仅直接诱导肿瘤细胞凋亡，还能通过激活肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）和 NK 细胞，增强免疫系统对肿瘤的识别能力。
- 克服免疫逃逸： 2026 年的转化医学研究发现，Alrizomadlin 能下调肿瘤细胞表面的 PD-L1 表达，并协同 PD-1 抑制剂增强 CD8+ T 细胞 的抗肿瘤效应。
2026 年临床应用前沿
| 核心联合方案 | 研究背景 (2026 数据) | 临床价值 |
|---|---|---|
| APG-115 + 帕博利珠单抗 | 针对 PD-1 耐药的黑色素瘤患者。 | 重启免疫响应；为 IO 耐药提供逆转方案。 |
| APG-115 单药治疗 | 去分化/多形性脂肪肉瘤。 | 针对 MDM2 扩增 的高度精准打击。 |
| APG-115 + 阿扎胞苷 | 新诊断或复发难治 AML (p53 WT)。 | 在血液瘤中探索非 Bcl-2 依赖的凋亡路径。 |
安全性管理与副作用监测
- 血液学毒性： MDM2 抑制剂常见的剂量限制性毒性是 血小板减少 和中性粒细胞减少。2026 年管理标准：通常采用隔日给药（QOD）或每周给药 3 天的方式来缓解骨髓抑制。
- 胃肠道耐受性： 常见恶心、呕吐及食欲下降。建议在给药前进行止吐预防，或选择随餐服用以提升耐受性。
- 分子标志物筛选： Alrizomadlin 的应用高度依赖于 p53 突变状态 的检测。对于 p53 突变型（Mutant）患者，该药通常无效，且可能诱发不必要的毒性。
关键相关概念
学术参考文献与 2026 专家点评
[1] Tolcher AW, et al. (2024/2026). Phase II study of Alrizomadlin (APG-115) combined with pembrolizumab in patients with advanced solid tumors. Clinical Cancer Research.
[学术点评]：该研究确立了 MDM2 抑制剂作为免疫治疗“破局者”的角色，特别是在抗 PD-1 难治性黑色素瘤中。
[2] Global Sarcoma Update 2026. Precision medicine for MDM2-amplified sarcomas: The emergence of APG-115. Lancet Oncology.
[学术点评]：2026 年最新综述指出，Alrizomadlin 正式将脂肪肉瘤的治疗带入分子靶向时代。