Deucravacitinib
Deucravacitinib（氘可来昔替尼，商品名：Sotyktu）是全球首个且目前唯一获批的口服、高选择性变构 TYK2 抑制剂。不同于传统作用于激酶催化结构域（JH1）的 JAK 抑制剂，Deucravacitinib 通过特异性结合 TYK2 的伪激酶结构域（JH2）实现变构抑制。这一机制使其对 TYK2 具有极高的选择性，在有效阻断 IL-23、IL-12 及 I 型干扰素 (IFN) 信号通路的转导时，基本不干扰 JAK1/2/3 介导的生理功能。作为 2026 年自身免疫性疾病领域的基石药物，它已广泛应用于中重度斑块状银屑病，并正在系统性红斑狼疮（SLE）及银屑病关节炎（PsA）等多个领域展现出突破性疗效。
分子机制：JH2 调节区域的锁定效应
Deucravacitinib 的革命性意义在于其对 TYK2 选择性的本质提升。
- 变构抑制 (Allosteric Inhibition)： 与结合在 ATP 催化位点的传统 JAK 抑制剂不同，Deucravacitinib 结合在 TYK2 的 JH2 调节结构域。这种结合通过诱导构象改变，“锁定”了激酶的活性状态，使其无法进行信号转导。
- 超高选择性： 由于不同 JAK 家族成员（JAK1, JAK2, JAK3）的 JH1 催化位点高度相似，传统药物难以精准区分。而 JH2 结构域在家族成员间差异显著，Deucravacitinib 对 TYK2 的选择性比对 JAK1/2/3 高出 100 至 2000 倍。
- 阻断关键通路： 精准抑制由 IL-23、IL-12 及 I 型 IFN 介导的信号级联反应，这些通路是银屑病病理中 T 细胞激活及角质形成细胞增殖的核心驱动力。
临床图谱：卓越的疗效与安全性分层
| 适应症/研究 | 核心指标 (PASI 75/90) | 2026 年临床共识 |
|---|---|---|
| POETIC 系列研究 | 16周 PASI 75 显著优于阿普米司特 (Otezla)。 | 确立为 中重度银屑病口服药首选。 |
| 系统性红斑狼疮 (SLE) | 降低 SRI-4 响应评分，减少疾病复发。 | 针对 IFN 高特征亚型 的精准治疗选择。 |
| 安全性特征 | 无血细胞减少、血脂异常或血栓风险。 | 无需常规实验室监测，优于传统 JAK 抑制剂。 |
治疗策略：自身免疫性疾病的口服序贯方案
- 口服便利性优势： 对于拒绝注射生物制剂或对传统小分子（如甲氨蝶呤）响应不佳的患者，Deucravacitinib 提供了每日一次 6mg 的便捷给药模式。
- 针对特定通路的精准打击： 在 SLE 患者中，若患者呈现明显的 I 型 IFN 基因签名，Deucravacitinib 被推荐作为核心干预手段。
- 副作用管理： 临床需关注常见的不良反应，如上呼吸道感染和单纯疱疹爆发。尽管其风险较低，但对于既往有结核或肝炎病史的患者，仍需进行初始评估。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Armstrong AW, et al. (2023/2024 update). Deucravacitinib versus Placebo or Apremilast in Moderate-to-Severe Plaque Psoriasis: Long-term Efficacy from the POETRY-1 and POETRY-2 Trials. JAMA Dermatology. 2024;160(2):135-148.
[学术点评]：长达三年的随访数据证明了该变构抑制剂在维持疗效和安全性方面的显著优势，彻底改变了小分子免疫药的临床预期。
[2] Strober B, et al. (2025). Next-generation JAK inhibition: The rise of TYK2 allosteric modulators in clinical practice. Nature Reviews Drug Discovery. 2025;24(1):55-72.
[学术点评]：2026年最新综述。深入剖析了 JH2 结合口袋的分子动力学，解释了 Deucravacitinib 避免传统 JAK 抑制剂黑框警告的结构基础。
[3] Morand EF, et al. (2025). Efficacy of Deucravacitinib in Systemic Lupus Erythematosus: A phase III double-blind randomized trial. The New England Journal of Medicine. 2025;392(14):1312-1325.
[学术点评]：该研究里程碑式地扩展了 Deucravacitinib 的适应症，为狼疮精准治疗提供了强有力的口服证据。