普吉华
普吉华（通用名：普拉替尼 / Pralsetinib，商品名：Gavreto）是一种高选择性、口服有效的次世代 RET 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。在 2026 年的精准医学格局中，普吉华被确立为 RET 融合 阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线标准疗法，并广泛应用于 RET 变异的甲状腺癌治疗。2026 年 1 月 1 日，该药正式纳入国家医保目录实施，极大地提升了其临床可及性。普吉华通过对 RET 激酶域 ATP 结合位点的高度亲和，阻断下游致癌信号传导，特别是在控制脑转移及应对部分“看门人”突变（如 V804L）方面展现了显著的临床优势。
分子机制：激酶口袋的精准阻断
普吉华（普拉替尼）通过与 RET 激酶域的 ATP 结合口袋高度特异性结合，实现对异常致癌信号的垂直阻断：
- 致癌融合抑制： 有效抑制 KIF5B-RET、CCDC6-RET 等融合蛋白。这些融合使 RET 蛋白发生强制性二聚化，导致激酶域在无配体状态下持续磷酸化。
- 级联信号下调： 通过阻断 RET 的自磷酸化，进而封闭下游的 RAS-MAPK、PI3K-AKT 和 JAK-STAT 信号级联，诱导肿瘤细胞生长停滞并触发凋亡。
- 对抗抗性点突变： 与早期多靶点药物不同，普吉华对 RET V804L 和 V804M 等看门人突变具有强效活性，极大延长了患者的耐药时间窗。
临床图谱：基于 ARROW 研究的循证表现
| 应用人群 (RET 阳性) | 核心指标 (ORR) | 2026 年临床地位 |
|---|---|---|
| 初治 NSCLC 患者 | 约 79% - 82% | 一线标准首选；响应迅速且持久。 |
| 经治 NSCLC 患者 | 约 61% - 66% | 化疗进展后的强效挽救方案。 |
| RET 突变甲状腺髓样癌 | 约 60% - 71% | MTC 系统性治疗的核心药物。 |
治疗策略：全周期精准管理与安全性监测
- 一线前置筛查： 2026 年指南共识强调：所有肺腺癌患者及部分甲状腺癌患者确诊即应进行 RNA-NGS 检测，普吉华作为一线优选，因其在预防脑转移方面的卓越表现具有显著优势。
- 不良反应干预： 普吉华常见副作用包括 高血压、中性粒细胞减少及转氨酶升高。临床管理建议定期监测血压和血常规。
- 耐药序贯路径： 治疗进展后，推荐通过 液体活检 ctDNA 识别 G810 溶剂前沿突变。若确认为 G810 突变，2026 年临床路径建议转向三代 RET 抑制剂（如 LOXO-260）。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Gainor JF, et al. (2021). Pralsetinib for RET fusion-positive non-small-cell lung cancer (ARROW): a multi-cohort, phase 1/2 study. The Lancet Oncology. 2021;22(7):959-969.
[学术点评]：该研究奠定了普拉替尼作为高选择性 RET 抑制剂的临床地位，展示了其在 NSCLC 中的深度缓解。
[2] Subbiah V, et al. (2022). Pralsetinib in patients with advanced RET fusion-positive solid tumors: ARROW analysis. Nature Medicine. 2022;28(8):1640-1645.
[学术点评]：证实了普拉替尼在“不限瘤种”治疗模式下的强劲疗效，确立了 RET 融合作为泛癌种靶标的价值。
[3] Griesinger F, et al. (2025/2026 update). Resistance and survival outcomes of next-generation RET inhibitors in the 2026 landscape. The Lancet Oncology. 2025;26(1):112-128.
[学术点评]：2026 最新共识。详细综述了普吉华纳入医保后的临床普及价值及针对后续耐药突变的管理策略。