Idelalisib
Idelalisib（研发代号：CAL-101，商品名：Zydelig）是全球首款获批上市的口服、高选择性 PI3Kδ 抑制剂。PI3Kδ 异构体主要表达于造血谱系细胞（尤其是 B 淋巴细胞），在 B 细胞受体（BCR）信号传导、趋化因子介导的归巢及恶性 B 细胞的存活中起核心作用。Idelalisib 通过特异性阻断 p110δ 催化亚基，诱导细胞凋亡并抑制慢性淋巴细胞白血病（CLL）及非霍奇金淋巴瘤（NHL）细胞在淋巴组织中的增殖。尽管其疗效显著，但临床应用中需严密监测其特有的免疫介导毒性（如结肠炎、肺炎和肝毒性）。2026 年临床共识仍推荐其作为 复发/难治性CLL 的重要二线及以上治疗选择。
分子机制：B 细胞信号的“断路器”
Idelalisib 通过精准抑制 PI3Kδ 异构体，在多个维度破坏恶性 B 细胞的生存网络。
- BCR 信号传导阻断：
在 CLL 细胞中，B 细胞受体（BCR）的持续激活依赖于 PI3Kδ。Idelalisib 抑制 p110δ，切断了向下游 AKT、mTOR 和 NF-κB 传导的信号，直接导致细胞生长停滞。 - 破坏微环境粘附：
PI3Kδ 调控淋巴瘤细胞对趋化因子（如 CXCL12、CXCL13）的反应。Idelalisib 能将恶性 B 细胞从受保护的骨髓和淋巴结微环境中“驱逐”到外周血，使其更容易受到化疗或免疫治疗的攻击。 - 调节免疫微环境：
虽然主要作用于 B 细胞，但 Idelalisib 也会影响调节性 T 细胞（Tregs）的功能，这在增强抗肿瘤免疫的同时，也是导致其发生免疫介导副作用（如结肠炎）的原因。
临床图谱：疗效与挑战并存
安全性核心管理
免疫介导反应： 严重腹泻或结肠炎通常出现在用药数月后，需使用皮质类固醇治疗。
感染预防： 必须进行卡氏肺孢子虫肺炎（PJP）预防性治疗，并定期监测巨细胞病毒（CMV）再激活。
| 适应症 | 联合方案/数据 | 2026 临床地位 |
|---|---|---|
| 复发性CLL | 联合利妥昔单抗。PFS 显著优于单用利妥昔单抗。 | 标准二/三线方案，特别是对于 BTK 抑制剂不耐受患者。 |
| 滤泡性淋巴瘤 (FL) | 单药治疗既往接受过至少两次全身治疗的患者。ORR 约 57%。 | 尽管面临部分撤市争议，但在特定顽固病例中仍有应用。 |
| 小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL) | 临床特征同 CLL。 | 属于 NCCN 推荐的二线治疗选项。 |
治疗策略：预防重于治疗
- 剂量管理： 标准剂量为 150mg 每日两次。若发生 3 级以上非血液学毒性（如结肠炎），必须停药直至恢复至 1 级。
- 伴随用药： 治疗期间需常规使用磺胺类药物（如复方新诺明）预防 PJP。
- 监测频率： 在治疗的前三个月，建议每两周检测一次肝功能（ALT/AST）。
学术参考文献与权威点评
[1] Furman RR, et al. (2014). Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. The New England Journal of Medicine. 2014;370(11):997-1007.
[学术点评]：关键性 Phase 3 研究。证明了在老年及合并症较多的 CLL 患者中，Idelalisib 联合利妥昔单抗显著延长了 PFS 和 OS。
[2] Gopal AK, et al. (2014). PI3Kδ inhibition by idelalisib in patients with relapsed indolent non-Hodgkin lymphoma. The New England Journal of Medicine. 2014;370(11):1008-1018.
[学术点评]：该研究奠定了 Idelalisib 在惰性 NHL（尤其是 FL）中的治疗地位。
[3] Coutré SE, et al. (2015). Management of adverse events associated with idelalisib. Leukemia & Lymphoma. 2015;56(10):2779-2786.
[学术点评]：临床管理指南。详细总结了如何通过剂量调整和辅助治疗管理免疫介导的不良事件。