抗CLDN18.2 VHH-CAR-T细胞疗法
抗CLDN18.2 VHH-CAR-T细胞疗法（Anti-CLDN18.2 VHH-based CAR-T），是一种基于纳米抗体（VHH）构建的新型过继性细胞免疫疗法，旨在特异性靶向胰腺导管腺癌（PDAC）和胃癌细胞表面的紧密连接蛋白 Claudin 18.2。与传统的基于scFv（单链可变片段）的CAR-T疗法不同，VHH-CAR-T利用了纳米抗体分子量小（~15kDa）、折叠稳定性高及组织穿透力强的特性，能够更有效地渗透实体瘤致密的基质。最新研究（2026）表明，基于人源化克隆 HM2 的CAR-T细胞在保持低免疫原性的同时，展现出卓越的抗肿瘤效能。
技术原理：纳米抗体的优势
该疗法利用了 VHH 独特的结构特性来解决实体瘤治疗的痛点：
1. 增强的组织穿透 (Enhanced Penetration)： VHH 分子量极小（~15kDa），仅为传统 scFv 的一半。这使得 VHH-CAR-T 细胞更容易穿透胰腺癌致密的纤维化基质（Desmoplasia），直达肿瘤深部。
2. 高稳定性与特异性 (Stability & Specificity)： 核心克隆 HM2 经人源化改造，不仅保留了纳摩尔级亲和力（EC50: 7.97-45.57 nM），且严格区分 CLDN18.2 与 CLDN18.1，脱靶毒性风险极低。
3. 结构优化： 采用第二代 CAR 结构，包含 OX40 共刺激域，不仅促进 T 细胞的增殖，还显著提升了细胞因子（IFN-γ, TNF-α, GM-CSF）的分泌水平。
横向测评：VHH vs. scFv 疗效对比
基于2026年 Frontiers in Immunology 报道的临床前数据，HM2-CAR-T 在 PDAC 模型中展现了压倒性优势。
| 实验分组 | 给药方案 | 抗肿瘤药效 (Efficacy) | 安全性 (Safety) |
|---|---|---|---|
| 阴性对照组 | Flag-CAR-T | 无效。 肿瘤持续生长，所有小鼠在31天内死亡。 | / |
| HM2 高剂量组 | 1×107 cells | 完全缓解 (CR)。 第17天肿瘤抑制率达100%，实现无瘤生存。 | 安全。 无明显体重减轻，主要器官切片未见病理损伤。 |
| HM2 低剂量组 | 3×106 cells | 强效维持。 即使剂量降低，仍保持与阳性对照 scFv 相当的杀伤力。 | 安全。 显示出较宽的治疗窗口。 |
关键特性：Clinical Potential
Humanization (人源化设计)
传统骆驼源 VHH 可能引起宿主免疫反应（HAMA）。本疗法通过 CDR移植 技术，将 VHH 移植到人类 VH 框架上（同源性 >75.5%），在不牺牲亲和力的情况下，显著降低了免疫原性，利于 CAR-T 细胞在体内的长期存续。
Versatility (平台通用性)
VHH 的基因序列短，便于病毒载体包装。研究指出，该 HM2 序列同样适用于构建 CAR-NK 细胞，并在体外实验中观察到了针对 CLDN18.2 阳性细胞的特异性杀伤，为异体通用型细胞治疗（Off-the-shelf）提供了可能性。
关键参考文献 (References)
[cite_start][1] Xing Y, Shi G, Nie L, et al. (2026). VHH-based CAR-T cells targeting Claudin 18.2 show high efficacy in pancreatic cancer models. Frontiers in Immunology, 16:1638585. [cite: 26]
[核心文献]：本词条的主要数据来源。详细报道了 HM2 VHH 的筛选、人源化过程及其在 NPSG 小鼠模型中的抗肿瘤活性。