PAX5
PAX5（Paired Box 5，又称 BSAP）是 B 细胞谱系发育的“总设计师”和命运决定因子。作为 Paired Box 转录因子家族的一员，PAX5 在 B 细胞发育的早期（Pro-B 阶段）启动表达，并贯穿整个 B 细胞成熟过程，直到终末分化为浆细胞时才关闭。它具有独特的“双向调控”功能：一方面激活 B 细胞特异性基因（如 CD19, CD79a, BLNK）的表达，另一方面强力抑制其他谱系（如 T 细胞、髓系细胞）的基因表达。PAX5 的缺失会导致成熟 B 细胞发生“去分化” (Dedifferentiation) 并转分化为其他类型的血细胞。在临床上，PAX5 是诊断 B 细胞淋巴瘤（包括 CD20 阴性的病例）最敏感的免疫组化标志物之一，而其体细胞突变则是约 30% B-ALL (B细胞急性淋巴细胞白血病) 的驱动因素。
分子机制：谱系忠诚度的维护者
PAX5 的核心功能是建立并维持 B 细胞的“身份认同”。它不是 B 细胞发育的起始者（那是 EBF1 和 E2A 的工作），而是最重要的“守门员”。
- 谱系承诺 (Lineage Commitment)：
PAX5 结合并激活 B 细胞信号传导的关键基因，如 CD19 (B细胞受体辅助分子)、BLNK (支架蛋白) 和 CD79A (Igα)。没有 PAX5，细胞可以发育到 Pro-B 阶段，但无法进一步成熟。 - 谱系排斥 (Lineage Exclusion)：
PAX5 通过招募 Groucho (TLE) 辅阻遏物，直接抑制非 B 谱系基因的转录，包括 Notch1 (T细胞)、M-CSFR (髓系) 和 FLT3。这是防止 B 细胞“误入歧途”的关键机制。 - 可塑性控制：
在成熟 B 细胞中敲除 PAX5 会导致细胞去分化回到未分化的祖细胞状态，甚至在特定细胞因子诱导下转分化为 T 细胞或巨噬细胞，证明 B 细胞的身份需要 PAX5 的持续表达来维持。
临床图谱：白血病驱动与淋巴瘤诊断
诊断金标准 (Diagnostic Utility)
PAX5 是目前病理诊断中最特异、最敏感的 B 细胞泛标志物。
应用场景： 它能染出从 Pro-B 到成熟 B 细胞的所有阶段，但浆细胞为阴性。特别适用于经 利妥昔单抗 (Rituximab) 治疗后 CD20 丢失的 B 细胞淋巴瘤的诊断，以及霍奇金淋巴瘤 (Reed-Sternberg 细胞通常 CD20 阴性但弱表达 PAX5) 的鉴别诊断。
| 疾病类型 | 变异/表达特征 | 临床意义 |
|---|---|---|
| B-ALL (急性淋巴细胞白血病) |
体细胞突变 (~30% 病例) |
包括单等位基因缺失、点突变 (P80R) 和染色体易位 (如 PAX5-JAK2, PAX5-ETV6)。这些突变通常是单倍剂量不足或显性负效应，阻滞 B 细胞分化。 |
| 霍奇金淋巴瘤 (cHL) | 弱阳性 (+) | R-S 细胞虽丢失了大多数 B 细胞抗原 (CD20, CD79)，但通常保留弱的 PAX5 表达，这是确立其 B 细胞起源的关键证据。 |
| 小细胞肺癌 (SCLC) | 异位表达 | PAX5 作为神经发育基因，在部分神经内分泌肿瘤中异常表达，可能与 ASCL1 协同促进肿瘤生长。 |
研究与治疗：靶向分化阻滞
针对 PAX5 的研究主要集中在理解其在白血病发生中的机制，并探索解除分化阻滞的策略。
- PAX5 融合基因靶向：
对于 PAX5-JAK2 融合阳性的 B-ALL 患者，使用 JAK 抑制剂（如 Ruxolitinib）已在临床前模型和个案报道中显示出显著疗效，是精准医疗的典范。 - 免疫治疗靶点调控：
PAX5 直接调控 CD19 的表达。在 PAX5 突变或缺失的白血病细胞中，CD19 表达可能下调，这可能是导致 CAR-T 疗法 (Anti-CD19) 逃逸复发的机制之一。
学术参考文献与权威点评
[1] Nutt SL, et al. (1999). Commitment to the B-lymphoid lineage depends on the transcription factor Pax5. Nature. 1999;401(6753):556-562.
[学术点评]：奠基之作。利用基因敲除小鼠证明了 Pax5 缺失导致 B 细胞发育停滞在 Pro-B 阶段，并且这些细胞具有多向分化潜能，确立了 Pax5 的“谱系承诺”功能。
[2] Mullighan CG, et al. (2007). Genome-wide analysis of genetic alterations in acute lymphoblastic leukemia. Nature. 2007;446(7137):758-764.
[学术点评]：基因组学突破。首次通过高分辨率 SNP 阵列发现 PAX5 是 B-ALL 中体细胞突变频率最高的基因（约 30%），主要涉及缺失和点突变。
[3] Cobaleda C, et al. (2007). Pax5 is the guardian of B cell identity and represses genes of the myeloid and T lymphoid lineages. Nature Immunology. 2007;8(5):463-470.
[学术点评]：可塑性研究。证明了在成熟 B 细胞中条件性敲除 Pax5 足以导致细胞去分化，甚至在体内产生具有功能的 T 细胞，提出了“谱系维持”需要转录因子持续表达的观点。
[4] Desouki MM, et al. (2010). PAX5: a valuable immunohistochemical marker in the differential diagnosis of lymphoid neoplasms. Clinical Medicine & Research. 2010;8(2):84-88.
[学术点评]：病理应用。系统总结了 PAX5 在淋巴瘤诊断中的效用，确认其优于 CD79a 和 CD20 的敏感性，特别是在 B 细胞标记丢失的疑难病例中。