NRAS
NRAS（Neuroblastoma RAS Viral Oncogene Homolog），即神经母细胞瘤 RAS 病毒癌基因同源物，是著名的 **RAS 基因家族**（KRAS, HRAS, NRAS）成员之一。作为一种膜结合的GTP酶（小 G 蛋白），NRAS 在细胞内充当分子开关，通过在非活性的 GDP 结合态和活性的 GTP 结合态之间循环，将胞外生长信号传递给下游的 MAPK 和 PI3K 通路。虽然 NRAS 与 KRAS 在序列上高度同源，但其致癌谱系截然不同：NRAS 突变主要驱动黑色素瘤（约 20-25%）、急性髓系白血病 (AML) 和甲状腺癌。与 KRAS 突变主要集中在 G12 位点不同，NRAS 的致癌突变显著富集于 Q61（第 61 位谷氨酰胺）。针对 NRAS 的药物开发极具挑战，目前临床主要依赖下游的 MEK抑制剂（如比美替尼），但新型泛 RAS 抑制剂正在改变这一格局。
分子机制：Q61 的独特性与定位差异
虽然 NRAS 与 KRAS 共享高度相似的 G 结构域，但其独特的 C 端修饰和突变偏好赋予了它独特的生物学行为。
- Q61 突变机制：
与 KRAS 偏好 G12 突变不同，NRAS 在人类肿瘤中主要发生 Q61（谷氨酰胺 61）突变。
Q61 是催化 GTP 水解的关键残基。该位点突变（如 Q61R/K/L）不仅阻断了 GAP 辅助的水解，更严重地破坏了 NRAS 的内在 GTP 水解能力 (Intrinsic hydrolysis)。这导致 NRAS 被极度稳定地锁定在 GTP 激活态，持续激活下游信号。 - 亚细胞定位 (Trafficking)：
NRAS 的 C 端高变区 (HVR) 含有一个棕榈酰化 (Palmitoylation) 位点（Cys181），这与 KRAS4B 的多碱性序列不同。
棕榈酰化使得 NRAS 需要通过高尔基体进行囊泡运输才能到达细胞膜。这种独特的定位调节机制使得 NRAS 能在高尔基体和细胞膜两个位置发出信号，激活特定的下游效应库。 - 下游信号偏好：
尽管能激活所有 RAS 效应子，但 NRAS 突变似乎更倾向于激活 RAF/MEK/ERK 通路（相比于 PI3K），这也是为何 MEK 抑制剂在 NRAS 突变肿瘤中相对有效的原因。
临床景观：黑色素瘤与血液病的交集
NRAS 突变的分布具有极强的组织特异性，主要集中在神经嵴来源（黑色素瘤）和造血系统肿瘤。
| 癌种 | 突变特征 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 黑色素瘤 | Q61 (R/K/L) ~20-25% |
是仅次于 BRAF V600E 的第二大驱动基因。NRAS 突变型黑色素瘤通常更具侵袭性，不仅对 BRAF抑制剂（如维莫非尼）无效，甚至可能因“反常激活”而加速生长。主要治疗手段是免疫治疗 (PD-1/CTLA-4) 和 MEK抑制剂。 |
| 急性髓系白血病 (AML) | G12, G13, Q61 ~10-15% |
NRAS 是 AML 和 CMML（慢性粒单核细胞白血病）中最常见的 RAS 家族突变。常与 TET2 或 DNMT3A 突变共存，不仅驱动增殖，还导致对化疗的敏感性降低。 |
| 甲状腺癌 | Q61R | 常见于滤泡状甲状腺癌和未分化癌。与 PAX8-PPARγ 重排互斥。 |
| 结直肠癌 (CRC) | ~3-5% | 虽然比例低于 KRAS，但 NRAS 突变同样是抗 EGFR 单抗（如西妥昔单抗）疗效的负向预测因子，治疗前必须检测（全 RAS 检测）。 |
治疗策略：下游封锁与泛 RAS 曙光
由于 NRAS 缺乏像 KRAS G12C 那样的反应性半胱氨酸，直接靶向 NRAS 极为困难，目前的标准策略主要依赖下游 MEK 抑制剂。
- MEK 抑制剂（目前标准）：
比美替尼 (Binimetinib)：
证据： NEMO 研究证实，比美替尼在 NRAS 突变黑色素瘤中相比达卡巴嗪能延长无进展生存期（PFS），获批用于该适应症。
局限： 单药疗效有限（ORR ~15%），且容易通过通路反馈（如上调 EGFR/ERBB3）产生耐药。常探索与 CDK4/6抑制剂 或免疫治疗联用。 - Pan-RAS 抑制剂 / 分子胶（未来希望）：
由于 Q61 突变缺乏共价抓手，非共价的广谱 RAS 抑制剂成为希望。
RMC-6236 (RAS(ON) Inhibitor)：
一种分子胶，利用 亲环素A (CypA) 与 RAS(ON) 状态（包括 NRAS Q61X）结合，阻断其与 RAF 的相互作用。早期临床数据显示其在 NRAS 突变实体瘤中具有抗肿瘤活性。 - 免疫治疗：
由于 NRAS 突变黑色素瘤通常具有较高的突变负荷（TMB），患者对 PD-1抗体（如帕博利珠单抗）和 CTLA-4抗体（如伊匹木单抗）的联合治疗反应较好，是目前的一线首选。
关键关联概念
- Q61： NRAS 的标志性热点突变位点。
- 比美替尼： 唯一获批针对 NRAS 突变黑色素瘤的靶向药。
- 黑色素瘤： NRAS 突变最主要的宿主癌种。
- 棕榈酰化： NRAS 独特的膜定位修饰机制。
- RMC-6236： 攻克 NRAS 的下一代分子胶药物。
学术参考文献与权威点评
[1] Marshall CJ, et al. (1984). Cloning and expression of the human N-ras oncogene. Cell.
[学术点评]：发现之源。首次从神经母细胞瘤细胞系中克隆并鉴定了 NRAS 基因，确立了其作为 RAS 家族第三个成员的地位，开启了对其在非上皮来源肿瘤中作用的研究。
[2] Dumaz N, et al. (2017). Melanoma with NRAS mutations: new targets and therapies. The Lancet Oncology.
[学术点评]：临床综述。系统总结了 NRAS 突变黑色素瘤的生物学特征（如 Q61 偏好）和临床难点，深入分析了为何 BRAF 抑制剂无效以及 MEK 抑制剂的潜力与局限。
[3] Dummer R, et al. (2017). Binimetinib versus dacarbazine in patients with advanced NRAS-mutant melanoma (NEMO): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. The Lancet Oncology.
[学术点评]：NEMO 研究。这是针对 NRAS 突变黑色素瘤最重要的 III 期临床试验，证明了 MEK 抑制剂比美替尼能改善 PFS，确立了其作为该亚型目前唯一的靶向治疗标准。
[4] Prior IA, et al. (2012). A comprehensive survey of Ras mutations in cancer. Cancer Research.
[学术点评]：数据宝典。通过对数万例肿瘤样本的分析，精确描绘了 KRAS、NRAS 和 HRAS 在不同癌种中的突变频率差异，指出了 NRAS 在黑色素瘤和血液系统肿瘤中的主导地位。