M2型
M2型巨噬细胞（M2 Macrophages），又称替代激活巨噬细胞，是巨噬细胞极化谱系中具有免疫抑制、组织修复和促肿瘤特征的亚群。在白介素-4（IL-4）或白介素-13（IL-13）的诱导下，通过 STAT6 通路激活而成。与促炎的 M1 型不同，M2 型通过分泌 IL-10、TGF-beta 及 精氨酸酶-1（Arg-1）来下调免疫反应并促进胶原合成。在恶性肿瘤中，M2 型巨噬细胞是肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的主要组成部分，通过构建物理屏障、诱导 T细胞耗竭 和促进 血管生成 驱动癌症进展。在 2025 年的细胞疗法研究中，将 M2 重编程为 M1 极性已成为突破实体瘤微环境的关键战略。
分子机制：从极化激活到微环境重塑
M2 型巨噬细胞通过复杂的跨膜信号和代谢重编程，在空间和功能上对免疫应答进行“负向阻断”。
- 信号转导轴：
IL-4/13 结合受体后，通过 JAK1/TYK2 磷酸化 STAT6。STAT6 进入核内协同 IRF4 启动 CD206（甘露糖受体）和 Arg-1 的表达。这是区分 M1 与 M2 的核心分子指纹。 - 精氨酸代谢竞争：
M2 细胞高表达 精氨酸酶-1，将 L-精氨酸分解为鸟氨酸和尿素。这一过程不仅剥夺了 效应T细胞 合成一氧化氮（NO）所需的底物，导致 T 细胞停滞在 G0/G1 期，还产生了促进胶原沉积的原料，驱动纤维化。 - 免疫检查点串联：
M2 型细胞表面常高表达 PD-L1 和 VISTA，通过直接接触抑制肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的杀伤活性。
临床景观：促癌先锋与愈合之友
M2 型巨噬细胞在临床上呈现高度的组织特异性，其临床意义取决于所处的微环境。
| 临床/病理背景 | M2 特征表现 | 临床解析 (2025) |
|---|---|---|
| 恶性肿瘤 (TAMs) | CD163 阳性细胞高浸润 | 预示肿瘤血管丰富、更易发生远处转移及对免疫检查点抑制剂耐药。 |
| 慢性伤口 | M2 极化延迟或不足 | 如糖尿病足患者，由于巨噬细胞卡在 M1 期无法转入 M2，导致组织修复停滞。 |
| 器官纤维化 | 分泌过量 TGF-beta | 持续激活成纤维细胞转变为肌成纤维细胞，造成肺、肝、肾的不可逆损伤。 |
治疗策略：从清除到重编程
针对 M2 型巨噬细胞的治疗开发已从单纯的“细胞杀伤”进化为精准的“表型逆转”。
- 阻断募集： 利用 CCR2 拮抗剂 或 CSF-1R 抑制剂 减少单核细胞向肿瘤区域的迁移及向 M2 的分化。
- 极性重编程 (Reprogramming)： 使用 TLR7/8 激动剂、CD40 激动剂或纳米药物包裹 IFN-gamma，诱导存量的 M2 细胞转化为促炎、杀瘤的 M1 表型。
- 解除“别吃我”信号： 结合 CD47 抗体 阻断 M2 巨噬细胞表面的 SIRP-alpha 信号，重新激活其对恶性细胞的吞噬潜能。
- 代谢干预： 通过抑制脂肪酸氧化（FAO）切断 M2 细胞的能量供给，使其在恶性微环境中失去功能优势。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Mantovani A, et al. (2002). The chemokine system in diverse forms of macrophage activation and polarization. Trends in Immunology.
[学术点评]：该项里程碑式综述首次明确划分了巨噬细胞的 M1/M2 命名体系，定义了替代激活路径的分子特征。
[2] Murray PJ, et al. (2014). Macrophage activation and polarization: nomenclature and experimental guidelines. Immunity.
[学术点评]：制定了国际通用的巨噬细胞活化标准，强调了基于刺激源（如 M2a, M2b, M2c）的亚型细分。
[3] Cassetta L & Pollard JW. (2023). Targeting macrophages: therapeutic approaches in cancer. Nature Reviews Drug Discovery.
[学术点评]：系统总结了截至 2023 年底针对 M2 型巨噬细胞重编程的所有临床在研药物及战略。