TAM受体家族
TAM受体家族 是由 TYRO3、AXL 和 MERTK 三种进化上高度保守的受体酪氨酸激酶 (RTKs) 组成的超家族。该家族在调节先天免疫应答、维持血管稳态以及介导 胞葬作用（清除凋亡细胞）中发挥核心作用。TAM 受体通过结合 Gas6 或 Protein S 激活，充当免疫系统的“天然制动器”，防止促炎因子的过度爆发。然而，在肿瘤微环境中，TAM 家族的过度激活会诱导 免疫抑制微环境，促进肿瘤细胞的 EMT、存活及对常规化疗和免疫检查点抑制剂的耐药，使其成为当前肿瘤精准医疗的热门靶点。
核心机制：免疫自稳的“三位一体”
TAM 家族虽然结构相似，但在配体特异性和组织分布上存在显著差异，共同构成了精密的调控网络。
- 配体亲和力差异：
Gas6 可以激活所有三种 TAM 受体，但对 AXL 的亲和力最高。
Protein S 主要激活 TYRO3 和 MERTK，对 AXL 无明显激活作用。 - 桥接模型 (The Bridging Model)：
配体通过其 Gla 结构域识别 凋亡细胞 表面的 PtdSer，同时通过 LG 结构域结合 TAM 受体，实现对“死亡信号”的物理感应和生化转导。 - 先天免疫抑制：
激活后的 TAM 受体通过 JAK-STAT 通路诱导 SOCS1 和 SOCS3 表达，阻断 TLR 和 I型干扰素 受体 (IFNAR) 的信号传导。这种机制保护组织免受慢性炎症损伤，但也被肿瘤借用来实现免疫逃逸。
成员比较：分工与协同
| 受体成员 | 核心生物学角色 | 临床关联表型 |
|---|---|---|
| AXL | 应激反应、EMT 驱动、病毒辅助受体 | 靶向药物获得性耐药、肿瘤高浸润性。 |
| MERTK | 胞葬作用 主引擎、视网膜稳态、血小板活化 | 视网膜色素变性、M2型巨噬细胞极化。 |
| TYRO3 | 神经系统发育、髓鞘形成、免疫自稳 | 黑色素瘤增殖、突触可塑性异常。 |
治疗全景：靶向 TAM 的精准干预
针对 TAM 家族的开发已从基础研究全面跨入临床阶段，主要侧重于逆转肿瘤的免疫抑制。
- 泛 TAM 抑制剂：
Sitravatinib： 正在进行联合 PD-1抗体 的 III 期临床，用于治疗耐药性 NSCLC。
RXDX-106： 高效的泛 TAM 抑制剂，可显著增强抗肿瘤免疫浸润。 - 选择性阻断：
针对特定成员（如 AXL）的 ADC 药物或单克隆抗体，旨在减少脱靶毒性（如 MERTK 抑制可能带来的视网膜风险）。 - 诱饵受体 (Decoy)：
AVB-500： 捕获 Gas6 以阻断 AXL 信号。
关键关联概念
- 胞葬作用： TAM 家族最核心的生理生理功能。
- 免疫抑制微环境： TAM 家族在肿瘤中的主要贡献后果。
- SOCS1： TAM 信号下游的主要免疫反馈调节分子。
- 磷脂酰丝氨酸 (PtdSer)： 触发 TAM 激活的通用配体开关。
学术参考文献与权威点评
[1] Lemke G. (2013). Biology of the TAM receptors. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology.
[学术点评]：家族基石。Lemke 教授系统性总结了 TAM 受体的结构与功能，奠定了该领域的现代研究框架。
[2] Rothlin CV, et al. (2015). TAM receptors are pleiotropic inhibitors of the innate immune response. Cell.
[学术点评]：机制里程碑。阐明了 TAM 受体如何通过诱导 SOCS 分子来平衡 TLR 信号，是免疫调节研究的必读文献。
[3] Graham DK, et al. (2014). The TAM family: phosphatidylserine-sensing RTKs gone awry in cancer. Nature Reviews Cancer.
[学术点评]：临床转化。详细论证了 TAM 受体作为“先天免疫检查点”在癌症治疗中的潜力。