G12D
KRAS G12D（KRAS p.Gly12Asp）是 KRAS 原癌基因中最常见的特定点突变，指第 12 号密码子的甘氨酸（Gly）被天冬氨酸（Asp）取代。如果说 KRAS 是“癌症之王”，那么 G12D 就是“王冠上的宝石”。它是胰腺导管腺癌 (PDAC) 和结直肠癌 (CRC) 中频率最高的驱动突变。与可以通过共价键锁定的 G12C 不同，G12D 突变体缺乏反应性的半胱氨酸残基，导致针对 G12C 的革命性药物（如索托拉西布）对其完全无效。长期以来，G12D 被认为是绝对的“不可成药”靶点，但近期随着非共价抑制剂（如 HRS-4642、MRTX1133）及泛 RAS 分子胶（如 RMC-6236）的临床突破，这一坚冰正在被彻底粉碎。
分子挑战：天冬氨酸的化学壁垒
KRAS G12D 的药物开发难度远高于 G12C，核心原因在于突变引入的氨基酸化学性质完全不同，使得药物设计必须从“共价锁定”转向更高难度的“非共价亲和”或“分子胶”策略。
- 缺乏反应性抓手：
G12C 突变的半胱氨酸具有强亲核性，允许药物形成不可逆的共价键。而 G12D 的天冬氨酸侧链是短羧基，缺乏这种反应性，传统共价策略失效。 - GTP 水解率极低：
G12D 突变体不仅阻碍 GAP 结合，其带负电的侧链还干扰了 GTP 结合口袋的静电环境，使其更倾向于保持 GTP 结合的“开启”状态（Active State），留给药物结合非活性（GDP）状态的时间窗口极短。
治疗策略：双雄并起（高选择性 vs 泛抑制）
目前的研发格局呈现出“G12D 高选择性抑制剂”与“泛 RAS(ON) 分子胶”并驾齐驱的态势，其中中国药企与美国 Biotech 均有重磅布局。
1. G12D 高选择性非共价抑制剂
- HRS-4642 (恒瑞医药)：
地位： 全球首个进入临床阶段的国产 G12D 抑制剂，也是目前临床进度领先的非共价抑制剂之一。
机制： 采用非共价结合模式，利用盐桥与突变的天冬氨酸（Asp12）形成强相互作用，占据 Switch-II口袋。值得注意的是，该药采用了脂质体（Liposome）配方，旨在延长半衰期并提高肿瘤组织的药物浓度。
临床数据： 早期 I 期数据显示在多线治疗失败的胰腺癌和肺癌患者中观察到了初步疗效（PR），且安全性可控（需关注高甘油三酯血症等代谢副作用）。 - MRTX1133 (Mirati/BMS)：
机制： 经过高度优化的长效非共价小分子，KD 值小于 2 pM。虽然临床前数据极其亮眼，但因口服生物利用度挑战，目前正探索优化的给药制剂。
2. 泛 RAS(ON) 分子胶 / 三元复合物
- RMC-6236 (Revolution Medicines)：
机制： 革命性的“分子胶” (Molecular Glue)。
它不是直接阻断口袋，而是像胶水一样，将细胞内普遍存在的伴侣蛋白 亲环素A (Cyclophilin A) 粘合到 KRAS(ON) 蛋白表面，形成巨大的三元复合物 (Tricomplex)。这种复合物由于体积庞大，阻挡了下游效应分子（如 RAF）的结合，从而在“开启”状态下直接阻断信号。
优势：
1. 广谱性 (Pan-RAS)： 不仅抑制 G12D，还能抑制 G12V、G12R 等多种突变。
2. 靶向活性态： 直接攻克 KRAS(ON) 状态，无需等待其水解为 GDP 状态。
临床数据： 在胰腺癌和肺癌中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，是目前最受瞩目的下一代 RAS 疗法。
3. 其他前沿疗法
- TCR-T 细胞疗法： 利用基因工程 T 细胞特异性识别 G12D-HLA 复合物，已实现个案治愈。
关键关联概念
- HRS-4642： 恒瑞医药研发的国产 G12D 抑制剂之光。
- RMC-6236： 代表了 RAS(ON) 分子胶的最新技术方向。
- 分子胶 (Molecular Glue)： 利用小分子诱导蛋白-蛋白非自然相互作用的技术。
- 亲环素A (CypA)： RMC-6236 借力的胞内伴侣蛋白。
- 胰腺导管腺癌： G12D 药物攻坚的主战场。
学术参考文献与权威点评
[1] Wang X, Allen S, et al. (2022). Identification of MRTX1133, a Noncovalent, Potent, and Selective KRAS G12D Inhibitor. Journal of Medicinal Chemistry.
[学术点评]：非共价基石。详细阐述了如何通过盐桥设计克服 G12D 缺乏反应性基团的难题，为后续药物（如 HRS-4642）的设计提供了理论验证。
[2] Schulze CJ, et al. (2023). RMC-6236, a first-in-class, RAS-selective, tri-complex RAS(ON) inhibitor. Nature (待发表/会议摘要).
[学术点评]：分子胶革命。Revolution Medicines 展示了 RMC-6236 如何通过劫持亲环素 A 来空间位阻 RAS(ON) 的效应面，证明了“不可成药”的活性态是可以被间接阻断的。
[3] ESMO Congress (2023/2024). Preliminary safety and efficacy of HRS-4642 in patients with KRAS G12D mutated advanced solid tumors.
[学术点评]：国产突破。恒瑞医药在国际会议上披露了 HRS-4642 的早期临床数据，标志着中国药企在最难攻克的 KRAS G12D 赛道上进入了全球第一梯队。