EGFR
EGFR（Epidermal Growth Factor Receptor），即表皮生长因子受体，也被称为 ErbB1 或 HER1，是 ErbB 受体酪氨酸激酶家族的成员。作为细胞表面受体，EGFR 在结合配体（如 EGF、TGF-α）后发生二聚化并激活下游信号通路（RAS/MAPK、PI3K/AKT、STAT），从而驱动上皮细胞的增殖、存活和分化。EGFR 是肿瘤学历史上最重要的驱动基因之一：其突变（如外显子 19 缺失、L858R）是非小细胞肺癌 (NSCLC) 最常见的致癌驱动事件，而其过表达则与结直肠癌 (CRC) 和胶质母细胞瘤密切相关。针对 EGFR 开发的酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 和单克隆抗体开启了肺癌和肠癌的精准治疗时代。
分子机制：配体依赖与组成性活化
EGFR 的活化过程涉及复杂的构象重排，从单体到二聚体的转变是信号启动的关键。
- 生理激活 (Canonical Pathway)：
1. 配体结合： 在静息状态下，EGFR 以单体形式存在，其胞外域处于“闭合”构象。当 EGF 等配体结合时，胞外域构象开放，暴露出二聚化臂 (Dimerization Arm)。
2. 二聚化与转磷酸： 两个受体形成同源或异源（如与 HER2）二聚体。胞内激酶结构域形成不对称二聚体，导致 C 端尾部的酪氨酸残基发生交叉磷酸化 (Trans-phosphorylation)。
3. 信号级联： 磷酸化的酪氨酸作为停泊位点，招募 GRB2/SOS 激活 RAS/RAF/MEK/ERK 通路（促进增殖），招募 PI3K 激活 PI3K/AKT/mTOR 通路（促进存活）。 - 病理激活 (Oncogenic Activation)：
在 NSCLC 中，EGFR 激酶结构域的突变（如 L858R 或 19号外显子缺失）破坏了激酶的自抑制机制，使其在没有配体的情况下也能保持持续的活化构象，导致下游促癌信号的持续输出。这些突变同时也增加了激酶对 ATP竞争性抑制剂（即 TKI）的亲和力，这是靶向治疗生效的分子基础。
临床景观：肺癌与肠癌的精准分流
EGFR 在不同癌种中的致病机制不同，决定了截然不同的治疗策略：肺癌主要针对激酶区突变，肠癌主要针对胞外域过表达。
| 癌种 | 关键变异 | 临床意义与治疗 |
|---|---|---|
| 非小细胞肺癌 (NSCLC) | 敏感突变： Exon 19 Del Exon 21 L858R |
约 30-50% 的亚裔腺癌患者携带此类突变。这类“经典突变”对第一、三代 EGFR-TKI（如吉非替尼、奥希替尼）高度敏感，客观缓解率（ORR）可达 70%-80%。 |
| NSCLC (耐药) | 耐药突变： T790M (一代耐药) C797S (三代耐药) |
T790M 突变增加了 ATP 亲和力，阻挡了一代 TKI 的结合（位阻效应），但奥希替尼能克服此突变。C797S 则是目前三代药物耐药的主要机制，尚无获批药物。 |
| NSCLC (难治) | Exon 20 插入 (Ex20ins) | 结构上形成狭窄的口袋，导致传统 TKI 无效。需使用专门设计的药物如 Amivantamab (EGFR/MET 双抗) 或 Mobocertinib。 |
| 结直肠癌 (CRC) | 蛋白过表达 (非突变) | 通过抗 EGFR 单克隆抗体（如 西妥昔单抗）阻断配体结合。关键前提：下游的 KRAS 和 NRAS 必须是野生型（Wild-type），否则通路在下游已持续激活，上游阻断无效。 |
| 胶质母细胞瘤 (GBM) | EGFRvIII | 外显子 2-7 的大片段缺失，导致胞外域持续开放。虽然是特异性靶点，但目前 TKI 在 GBM 中疗效有限（血脑屏障/异质性问题）。 |
治疗策略：三代药物的迭代史
EGFR TKI 的研发历史是与肿瘤耐药进化的博弈史。目前，三代药物已成为一线标准治疗。
- 第一代 TKI（可逆）：吉非替尼、厄洛替尼
特点： 与 ATP 竞争性结合。对 19del/L858R 有效，但对 T790M 无效。容易产生皮疹和腹泻副作用（因为同时也抑制了皮肤和肠道的野生型 EGFR）。 - 第二代 TKI（不可逆）：阿法替尼、达可替尼
特点： 形成共价键，不可逆抑制泛 ErbB 家族。虽能抑制 T790M，但治疗窗窄，毒副作用大（严重的腹泻/甲沟炎），临床应用受限。 - 第三代 TKI（突变选择性）：奥希替尼 (Osimertinib)、阿美替尼
特点： 针对性设计： 对 T790M 突变和敏感突变有极高亲和力，但对野生型 EGFR 亲和力低（副作用小）。
地位： FLAURA 研究确立了其作为一线治疗的王者地位，且具有良好的入脑能力（治疗脑转移）。 - 第四代 TKI (在研)：
旨在克服三代耐药的 C797S 突变（该突变破坏了奥希替尼结合的半胱氨酸位点）。目前多处于临床前或早期临床阶段。
关键关联概念
- T790M： “守门人”突变，导致一代 TKI 耐药的最主要原因。
- 奥希替尼： 目前 EGFR 突变肺癌的标准治疗药物。
- KRAS： EGFR 下游效应分子，其突变会导致抗 EGFR 抗体（肠癌中）治疗无效。
- HER2 (ErbB2)： EGFR 的家族成员，常与 EGFR 形成异源二聚体。
- Exon 20插入： EGFR 突变中的难治亚型。
学术参考文献与权威点评
[1] Lynch TJ, et al. (2004). Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：发现突变。与 Paez 等人的 Science 论文同期发表，首次揭示了 EGFR 激酶域突变（而非蛋白表达量）是吉非替尼疗效的决定性因素，开启了肺癌精准治疗的序幕。
[2] Mok TS, Wu YL, et al. (2009). Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：IPASS 研究。这是改变临床实践的里程碑研究，证明了在 EGFR 突变人群中，TKI 疗效显著优于化疗，确立了“先测基因，后治疗”的标准流程。
[3] Ramalingam SS, et al. (2018). Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：FLAURA 研究。证明了三代药物奥希替尼在总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）上均全面优于一代药物，将其推上了一线治疗的“王座”。
[4] Pao W, et al. (2005). Acquired resistance of lung adenocarcinomas to gefitinib or erlotinib is associated with a second mutation in the EGFR kinase domain. PLoS Medicine.
[学术点评]：耐药机制。首次鉴定出 T790M 是获得性耐药的主要机制，完美解释了临床上的复发问题，并指引了后续奥希替尼的研发方向。