GLI1
GLI1（GLI Family Zinc Finger 1），全称为神经胶质瘤相关癌基因同源物 1 (Glioma-Associated Oncogene Homolog 1)。它是 Hedgehog信号通路 (Hh) 的末端关键效应因子和转录激活剂。作为一种包含 5 个串联 C2H2 型锌指结构的转录因子，GLI1 能直接结合 DNA 并启动特定基因的表达，调控细胞增殖、干性维持和血管生成。在正常生理下，GLI1 仅在胚胎发育期活跃；但在病理状态下，GLI1 的异常激活是基底细胞癌 (BCC) 和髓母细胞瘤 (SHH型) 的标志性驱动事件。更重要的是，GLI1 是 Hh 通路抑制剂（如 Vismodegib）产生耐药的主要“逃逸口”，因为它可以被其他致癌通路（如 KRAS、TGF-β）非经典地激活，绕过上游的靶点 SMO。
分子机制：经典的解除抑制与非经典串扰
GLI1 是 Hedgehog 通路的“输出端”，其活性受到精密的负调控，一旦失控即导致肿瘤。
- 经典 Hh 激活 (Canonical)：
在无配体状态下，受体 PTCH1 抑制跨膜蛋白 SMO，导致 GLI1 被胞质伴侣蛋白 SUFU (Suppressor of Fused) 束缚并降解。
当 Hh 配体（SHH, IHH, DHH）结合 PTCH1 后，SMO 被释放并积聚在初级纤毛上，促使 SUFU 释放 GLI1。游离的 GLI1 进入细胞核，结合共有序列5'-GACCACCCA-3'，启动靶基因（如 BCL2, CCND1, SNAIL 以及 GLI1 自身）的转录，形成正反馈回路。 - 非经典激活 (Non-canonical)：
这是药物耐药的关键。GLI1 可不依赖 SMO，直接被其他致癌通路激活：
- KRAS-MAPK 通路： 磷酸化 GLI1 蛋白，增加其稳定性和转录活性。
- PI3K-AKT 通路： 抑制 SUFU 或直接磷酸化 GLI1，解除抑制。
- TGF-β 通路： 诱导 GLI2 表达，进而上调 GLI1，形成 SMO 非依赖性的激活循环。 - GLI 密码 (The GLI Code)：
GLI1 仅作为转录激活子存在；而 GLI2 和 GLI3 既可以是激活子也可以被截短为抑制子。GLI1 通常是 GLI2/3 激活后的次级靶点，代表通路的最高激活状态。
临床景观：皮肤癌与脑肿瘤的元凶
GLI1 的异常激活定义了特定的肿瘤亚型，也是耐药性产生的重要机制。
| 疾病类型 | 变异/机制 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 基底细胞癌 (BCC) | PTCH1 缺失 / SMO 激活 | 超过 90% 的 BCC 存在 Hh 通路异常，导致 GLI1 持续高表达。Vismodegib 是标准的治疗药物，但长期使用常导致 SMO 突变或 GLI1 旁路激活而耐药。 |
| 髓母细胞瘤 (SHH型) | GLI1/GLI2 扩增 | 在 SHH 亚型中，如果是 PTCH1 或 SMO 突变，SMO 抑制剂有效；但如果下游的 SUFU 缺失或 GLI1/2 扩增，则对 SMO 抑制剂原发耐药，预后极差，亟需直接靶向 GLI 的疗法。 |
| 胶质母细胞瘤 (GBM) | 基因扩增 (12q13) | GLI1 最早是在 GBM 中作为扩增基因被发现的（GLI = Glioma）。其高表达维持了胶质瘤干细胞（GSCs）的自我更新能力和放化疗耐受性。 |
| 胰腺癌 (PDAC) | KRAS 串扰 | 虽然 Hh 通路在胰腺癌中的角色有争议，但 GLI1 被证实受 KRAS 下游信号激活，促进 上皮-间质转化 (EMT) 和转移，SMO 抑制剂单药效果不佳。 |
治疗策略：封锁上游与直接抑制
由于 GLI1 位于通路末端，直接抑制 GLI1 是克服 SMO 抑制剂耐药的理论最优解。
- SMO 抑制剂 (SMOi)：
Vismodegib (维莫德吉) 和 Sonidegib。
*应用：BCC 和 SHH-髓母细胞瘤的一线靶向药。
*局限：无法抑制 GLI1 下游扩增或非经典激活导致的肿瘤生长。 - 直接 GLI 抑制剂：
GANT61：
*机制：特异性阻断 GLI1 与 DNA 的结合，在临床前模型中对 SMOi 耐药肿瘤有效，但因药理性质差尚未成药。
三氧化二砷 (ATO)：
*机制：虽然主要用于 APL，但 ATO 也能结合 GLI1 蛋白，促进其降解，目前正尝试用于治疗耐药性髓母细胞瘤。 - 联合疗法：
针对 GLI1 的非经典激活，探索将 SMOi 与 EGFR 抑制剂、PI3K 抑制剂或免疫疗法联合，以切断旁路激活信号。
关键关联概念
- Hedgehog信号通路： GLI1 所属的核心通路，发育和再生的关键。
- SMO (Smoothened)： 临床药物的主要靶点，GLI1 的直接上游。
- 锌指结构： GLI1 结合 DNA 的结构基础。
- 基底细胞癌： GLI1 驱动的最常见人类恶性肿瘤。
- 初级纤毛： 脊椎动物 Hh 信号转导的必需细胞器。
学术参考文献与权威点评
[1] Kinzler KW, et al. (1987). Identification of an amplified, highly expressed gene in a human glioma. Science.
[学术点评]：发现之源。Vogelstein 团队首次在胶质母细胞瘤中分离出 GLI 基因（因此得名），发现其在 12q13-14 区域扩增，开启了 GLI 肿瘤学的研究。
[2] Dahmane N, et al. (1997). Activation of the transcription factor Gli1 and the Sonic hedgehog signalling pathway in skin tumours. Nature.
[学术点评]：BCC 机制。确立了 GLI1 的持续激活是基底细胞癌（BCC）的分子标志，即使在上游 PTCH1 突变的情况下，GLI1 也是最终的致病执行者。
[3] Stecca B, et al. (2007). Melanomas require HEDGEHOG-GLI signaling regulated by interactions between GLI1 and the RAS-MEK/AKT pathways. PNAS.
[学术点评]：非经典激活。揭示了 GLI1 可以被 RAS-MEK 和 AKT 通路直接调节，而不完全依赖 SMO，解释了黑色素瘤和部分耐药肿瘤中 GLI1 激活的新机制。
[4] Rudin CM, et al. (2009). Treatment of medulloblastoma with hedgehog pathway inhibitor GDC-0449. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：临床验证。报道了 Vismodegib (GDC-0449) 在 SHH 型髓母细胞瘤中的显著疗效，但也记录了因下游突变导致的快速耐药，强调了靶向 GLI1 本身的必要性。
[5] Lauth M, et al. (2007). Inhibition of GLI-mediated transcription and tumor cell growth by small-molecule antagonists. PNAS.
[学术点评]：药物研发。筛选并发现了 GANT61，这是一种能直接阻断 GLI1-DNA 结合的小分子，证明了在核内直接靶向转录因子的可行性。