RET
RET（Rearranged during Transfection），全称为 转染重排原癌基因，编码一种独特的 受体酪氨酸激酶（RTK）。与大多数 RTK 不同，RET 无法直接结合配体，而需依赖 GFRα 家族共受体辅助。在胚胎发育中，RET 信号对肾脏发生和肠神经系统构建至关重要（其失活突变导致先天性巨结肠）。在肿瘤学领域，RET 具有独特的“双重人格”：在 非小细胞肺癌 和甲状腺乳头状癌中，它常发生 基因融合；而在 甲状腺髓样癌（MTC）及 MEN2综合征 中，则主要表现为激活性 点突变。随着塞珀卡替尼等高选择性抑制剂的问世，RET 已成为精准医疗中疗效最显著的靶点之一。
分子机制：融合与突变的二重奏
正常 RET 激活需要配体（如 GDNF）与 GPI 锚定的共受体（GFRα1-4）结合，进而诱导 RET 二聚化。而在肿瘤中，RET 通过两种截然不同的机制实现非配体依赖性的持续活化：
- 基因融合 (Gene Fusions)： 常见于 NSCLC 和 PTC。RET 的激酶结构域与伙伴基因（如 KIF5B、CCDC6）的卷曲螺旋结构域（Coiled-coil domain）融合，导致嵌合蛋白在细胞质中自发形成二聚体并持续激活。
- 点突变 (Point Mutations)： 常见于 MTC。
- 胞外半胱氨酸突变（如 C634）： 导致分子间异常二硫键形成，促进二聚化。
- 激酶域突变（如 M918T）： 改变激酶构象，解除自抑制，使其处于持续开放状态。
临床景观：甲状腺癌与肺癌
RET 异常是甲状腺癌中最常见的分子事件之一，也是非小细胞肺癌重要的罕见驱动靶点（Rare Driver）。
| 癌种类型 | 变异形式 | 临床特征 |
|---|---|---|
| 非小细胞肺癌 (NSCLC) | KIF5B-RET (最常见) CCDC6-RET |
约占 1-2%。患者特征类似 ALK/ROS1：年轻、不吸烟、腺癌。易发生脑转移。对免疫治疗反应较差。 |
| 甲状腺乳头状癌 (PTC) | CCDC6-RET (RET/PTC1) NCOA4-RET (RET/PTC3) |
约占 10-20%，在儿童和辐射相关 PTC 中比例更高。通常预后较好，但需警惕去分化风险。 |
| 甲状腺髓样癌 (MTC) | M918T (散发性) C634 (MEN2A) |
M918T 是侵袭性最强的突变，预后差。几乎所有遗传性 MTC (MEN2) 均由 RET 胚系突变引起。 |
| MEN2 综合征 | 胚系突变 (Germline) | 常染色体显性遗传。MEN2A (MTC+嗜铬细胞瘤+甲旁亢)；MEN2B (MTC+粘膜神经瘤，多为 M918T)。需预防性切除甲状腺。 |
治疗策略：告别“脱靶”副作用
RET 靶向治疗经历了从“多靶点”到“高选择性”的跨越。老一代药物因抑制 VEGFR 导致副作用明显，限制了剂量；新一代药物则专攻 RET，疗效惊人。
- 高选择性 RET 抑制剂：
- 多激酶抑制剂 (MKI)： 如 卡博替尼 (Cabozantinib) 和 凡德他尼 (Vandetanib)。主要通过抑制 VEGFR 产生的抗血管生成作用兼具抗 RET 活性。副作用（高血压、腹泻、手足综合征）较多，目前主要作为二线或不可及选择性药物时的备选。
关键关联概念
- MEN2 (多发性内分泌腺瘤病2型)： 由 RET 胚系突变引起的遗传性癌症综合征，预防性甲状腺切除是携带者的标准管理。
- KIF5B-RET： 非小细胞肺癌中最常见的 RET 融合形式。
- M918T： 位于激酶结构域的高危突变，与 MEN2B 综合征及散发性 MTC 的不良预后高度相关。
- 溶剂前沿突变 (G810)： 类似 ALK 的 G1202R，是导致塞珀卡替尼和普拉替尼耐药的主要继发突变。
学术参考文献与权威点评
[1] Takahashi M, et al. (1985). Activation of a novel human transforming gene, ret, by DNA rearrangement. Cell.
[学术点评]：发现 RET 基因的开山之作，名字 "Rearranged during Transfection" 正源于此实验过程。
[2] Mulligan LM, et al. (1993). Germ-line mutations of the RET proto-oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2A. Nature.
[学术点评]：确立了 RET 胚系突变是 MEN2 综合征的致病原因，开启了预防性甲状腺切除的临床实践。
[3] Drilon A, et al. (2020). Efficacy of Selpercatinib in RET Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine.
[学术点评]：LIBRETTO-001 研究。证实塞珀卡替尼在 RET 融合肺癌中具有持久且强效的抗肿瘤活性，改变了治疗指南。
[4] Gainor JF, et al. (2021). Pralsetinib for RET fusion-positive non-small-cell lung cancer (ARROW): a multi-cohort, open-label, phase 1/2 study. The Lancet Oncology.
[学术点评]：ARROW 研究。进一步验证了高选择性 RET 抑制剂普拉替尼的疗效，提供了另一种强有力的治疗选择。
[5] Kohno T, et al. (2012). KIF5B-RET fusions in lung adenocarcinoma. Nature Medicine.
[学术点评]：首次在肺腺癌中鉴定出 KIF5B-RET 融合基因，正式将 RET 列为肺癌的潜在治疗靶点。