ROCK2
ROCK2（Rho-associated coiled-coil containing protein kinase 2）是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是小 GTP 酶 RhoA 的核心下游效应因子。作为细胞骨架张力的“分子调节器”，ROCK2 不仅调控细胞的迁移、黏附和收缩，更在免疫系统中发挥关键的转录调节作用。通过整合 STAT3 与 STAT5 信号，ROCK2 直接控制 Th17 细胞 与 Treg 细胞 的平衡。在 慢性 GvHD 及各类 自身免疫病 中，ROCK2 的异常过度活化是导致促炎响应失控与病理性 组织纤维化 的共同驱动因素。
分子机制：调控 Th17/Treg 平衡的“生化开关”
不同于主要调控系统压力的 ROCK1，ROCK2 在免疫调节中展现了独特的磷酸化偏好性：
- STAT3 磷酸化的促进： ROCK2 能特异性磷酸化 STAT3 的 Ser727 位点，增强促炎亚群 Th17 细胞的分化。
- STAT5 磷酸化的拮抗： ROCK2 的高活性会间接削弱 STAT5 的活性，从而抑制 Treg 细胞 的发育与稳定性。
- 纤维化驱动： 通过激活 肌成纤维细胞，ROCK2 诱导 TGF-β 信号释放并促进 ECM 重构，是多种器官受损后向不可逆纤维化演进的终末开关。
临床景观：针对慢性 GvHD 的精准突围
[Image showing the role of ROCK2 in tissue fibrosis and ECM remodeling]
作为首席科学家，必须关注 贝舒地尔 (Belumosudil) 这一首个获批的选择性 ROCK2 抑制剂，它在 GvHD 管理 中实现了双重打击策略：
| 干预维度 | 病理生理逻辑 | 临床临床获益 |
|---|---|---|
| 免疫再平衡 | 下调 Th17，上调 Treg。 | 重建免疫耐受，减少全身慢性炎症风暴。 |
| 抗纤维化 | 抑制肌成纤维细胞活化与基质沉积。 | 缓解皮肤硬化、闭塞性细支气管炎等严重并发症。 |
| 安全性考量 | 对 ROCK1 无抑制，不产生全身低血压毒性。 | 显著优于 伊布替尼 等广谱抑制剂的耐受性。 |
转化前沿：ROCK2 抑制剂的多维拓展
- 系统性硬化症 (SSc)： ROCK2 介导的纤维化信号是硬皮病的核心机制。临床研究表明，阻断 ROCK2 可显著降低皮肤增厚评分。
- 肿瘤微环境重塑： 肿瘤相关成纤维细胞（CAF）高度依赖 ROCK2 维持收缩表型，抑制其活性可降低肿瘤组织压力，增强 免疫检查点抑制剂 的浸润效率。
- MSC 潜能优化： 在细胞工程中，通过微调 ROCK2 活性可以控制 间质干细胞 的机械传导与系谱分化方向。
学术参考文献与权威点评
[1] Zanin-Zhorov A, et al. (2014). Selective inhibition of ROCK2 suppresses Th17 and Th21 responses, and promotes Treg cells. PNAS.
[学术点评]：揭示了 ROCK2 调节免疫极性的分子蓝图，确立了其作为“免疫流速阀”的核心地位。
[2] Cutler C, et al. (2021). Belumosudil for Chronic Graft-versus-Host Disease after 2 or More Prior Lines of Therapy. Blood.
[学术点评]：ROCKstar 关键临床试验，证实了靶向 ROCK2 能够同时解决炎症与纤维化，是管理难治性 GvHD 的里程碑。
[3] Hartmann S, et al. (2015). Rho kinase (ROCK) 2, but not ROCK1, is required for fibroblast-to-myofibroblast differentiation. Journal of Cell Science.
[学术点评]：明确了纤维化病理中两个 ROCK 亚型的功能解离，为开发高选择性、低副作用药物提供了坚实依据。