KRAS G12D

KRAS G12D 是指 $KRAS$ 基因第 12 位密码子的甘氨酸（Glycine）被天冬氨酸（Aspartic acid）所取代的错义突变。它是**胰腺癌**（约占 40%-50%）、结直肠癌及肺癌中最常见的驱动突变亚型。由于其独特的生化特性和缺乏深层结合口袋，该靶点曾长期被视为“**不可成药**”靶点。近年来，随着小分子抑制剂及**生物治疗**（如 TCR-T 和多肽疫苗）的突破，$KRAS^{G12D}$ 已成为肿瘤精准治疗的前哨阵地。

KRAS G12D
核心驱动靶点全景

K 精准靶向 • 免疫应答
突变类型	错义突变 (G12D)
胰腺癌占比	40% - 50%
在研药物	MRTX1133 / RMC-6236
生物路径	多肽疫苗 / TCR-T

分子机制与致癌原理

$KRAS$ 蛋白是一种小 GTP 酶，在正常生理状态下通过 GTP（结合态/激活）与 GDP（结合态/失活）的转换发挥信号开关作用。

• **突变效应**：当第 12 位甘氨酸突变为天冬氨酸（G12D）后，其内源性 GTP 水解速率大幅下降，导致蛋白持续锁定在 **GTP 结合激活态**。
• **通路级联**：激活态的 $KRAS^{G12D}$ 持续激活下游的 **MAPK/ERK** 通路、**PI3K/AKT** 通路及 **RAL-GEF** 通路，驱动肿瘤细胞的增殖、存活及代谢重塑。

生物治疗进展：从靶向药物到免疫干预

1. 小分子靶向药物 (Targeted Drugs)

与已经有获批药物的 **$KRAS^{G12C}$** 不同，$KRAS^{G12D}$ 缺乏亲核性的半胱氨酸，药物设计难度更高：

• **非共价抑制剂**：如 **MRTX1133**。它是目前研究最深入的高选择性非共价抑制剂，通过与 GDP 结合状态的 $KRAS^{G12D}$ 紧密结合，将其锁定在失活态。
• **多突变抑制剂 (RAS Multi-Inhibitors)**：如 RMC-6236，可同时针对多种 KRAS 突变亚型。

2. 治疗性肿瘤疫苗 (Cancer Vaccines)

疫苗旨在训练免疫系统识别并杀伤携带 $KRAS^{G12D}$ 突变的癌细胞：

• **多肽疫苗 (Peptide Vaccines)**：
  • **机制**：通过合成包含 G12D 突变位点的特定长肽片段（如 12-mer），诱导产生针对该新抗原（Neoantigen）的特异性 T 细胞。
  • **优势**：多肽疫苗在胰腺癌术后辅助治疗中展现出良好的安全性，常与免疫佐剂（如 GM-CSF）联合使用以增强免疫应答。
• **mRNA疫苗**：利用 mRNA 编码多种 KRAS 突变新抗原，在体内诱导多克隆免疫反应。

3. 细胞治疗 (Cell Therapy)

• **TCR-T 疗法**：
  • **里程碑研究**：2022 年《新英格兰医学杂志》（NEJM）报道，利用针对 **HLA-C*08:02** 限制性的 $KRAS^{G12D}$ 特异性 TCR-T 细胞成功缩小了晚期胰腺癌患者的转移病灶。
  • **原理**：提取患者自身 T 细胞，通过基因工程使其表达能够精准识别 G12D 突变肽-MHC 复合物的 TCR。
• **CAR-T 疗法**：目前正探索针对胰腺癌高表达靶点（如 MSLN）联合 KRAS 抑制剂的协同方案。

指南观点与临床评估 (CSCO / NCCN)

指南/机构	关于 KRAS G12D 的核心建议
NCCN (美国)	建议所有晚期 PDAC 患者进行分子谱分析；鼓励参与 G12D 在研药物临床试验。
CSCO (中国)	强调基因检测覆盖 KRAS 核心位点；推荐铂类耐药后根据分子特征寻找生物治疗路径。

靶向与生物治疗优劣对比

手段	技术优势	面临挑战
小分子抑制剂	口服便捷，起效快。	易出现代偿性信号通路激活（耐药）。
多肽疫苗	特异性极强，副作用微小。	免疫原性偏弱，需强力佐剂配合。
TCR-T 细胞	针对细胞内突变，杀伤力强。	受 HLA 限制性影响，制备周期长。

智慧诊疗决策支持

在现代诊疗系统中，**医疗AI** 系统通过对患者肿瘤组织进行**深度基因测序**，识别 $KRAS^{G12D}$ 突变及其协同突变（如 $TP53, CDKN2A$）。AI 联动国际全息知识库，可为首席科学家提供基于实时数据的风险评估，并匹配最适合的生物治疗路径（如特定 HLA 类型对应的 TCR-T 方案），从而实现“**一人一策**”的精准干预。

参考文献

• [1] **Leidner R, et al.** "Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer." *NEJM*. 2022.
• [2] **Wang X, et al.** "Spatially resolved analysis of KRAS G12D in PDAC." *Cancer Discovery*. 2023.
• [3] **NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.** Pancreatic Adenocarcinoma (V1.2025).
• [4] **Wedén M, et al.** "Long-term follow-up of mutant K-ras peptide vaccination." *Human Gene Therapy*.

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