KRAS G12

KRAS G12 突变热点

KRAS 第 12 号密码子 P-loop 结构示意
突变位置	12 号密码子 (G12)
正常氨基酸	甘氨酸 (Glycine)
突变发生率	> 80% (KRAS总突变)
生化性质	阻碍 GTP 水解，持续激活

KRAS G12 是人类癌症中最常见的致癌突变簇，发生在 KRAS 蛋白的第 12 号密码子上。该位置位于蛋白质的磷酸盐结合环（P-loop）区域，是调节蛋白质“开关”状态的核心枢纽。

在生理状态下，第 12 位的甘氨酸极具灵活性；一旦发生突变，替换后的氨基酸侧链会产生空间位阻，阻止 GTP 酶激活蛋白 (GAP) 的结合，从而使 KRAS 蛋白锁死在与 GTP 结合的“开启”状态，持续向下游发放增殖信号。

分子机制与通路

G12 位点突变通过干扰 Switch I 和 Switch II 区域的正常构象，导致以下核心通路被异常激活：

   KRASG12-Mutant
   →
   RAF / MEK / ERK
   &
   PI3K / AKT / mTOR

亚型流行病学分布

KRAS G12 突变具有显著的癌种偏向性，这决定了临床精准诊疗的方向。

KRAS G12 常见突变亚型分布

亚型	氨基酸改变	优势癌种
KRAS G12D	天冬氨酸	胰腺癌 (PDAC)、结直肠癌 (CRC)
KRAS G12C	半胱氨酸	非小细胞肺癌 (NSCLC)
KRAS G12V	缬氨酸	胰腺癌、结直肠癌
KRAS G12R	精氨酸	胰腺癌 (特定亚型)

治疗策略进展

随着首个靶向药索托拉西布的获批，KRAS G12 突变已从“不可成药”变为精准医疗的前沿：

• 小分子抑制剂：针对 KRAS G12C 的共价抑制剂已成熟；KRAS G12D 非共价抑制剂正在进行早期临床。
• 泛 KRAS 策略：旨在同时阻断多种 G12 变体的非选择性抑制剂正在研发中。
• 细胞与免疫疗法：针对 G12V/D 等新抗原的 TCR-T 以及 mRNA 疫苗，是目前 SinoCellGene 等细胞技术公司攻克实体瘤的核心路径。

参考文献

KRAS G12 突变簇与精准医疗导航