错配修复

错配修复

错配修复（Mismatch Repair，简称 MMR），是细胞内一种高度保守的 DNA 修复机制。它的主要功能是在 DNA 复制过程中，识别并修复错误的碱基配对（如 A-G 错配）以及微小的插入或缺失环（Insertion/Deletion loops）。

如果 MMR 系统发生功能缺陷（即 dMMR），会导致 DNA 复制错误无法被纠正并在细胞分裂中累积，最终导致基因组极度不稳定，诱发 微卫星不稳定性 (MSI) 和癌症的发生。

基本信息

中文名称	错配修复
英文名称	Mismatch Repair (MMR)
核心功能	纠正 DNA 复制错误、维持基因组稳定
关键蛋白	MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 (临床检测“四剑客”)
功能状态	pMMR (功能完整), dMMR (功能缺陷)
关联疾病	林奇综合征、结直肠癌、子宫内膜癌

工作原理

MMR 系统的工作流程类似于“文本校对”，主要依赖两组核心蛋白复合物：

1. 识别 (MutS 同源物)：
   • MSH2 / MSH6 复合物：主要负责识别单碱基错配。
   • MSH2 / MSH3 复合物：主要识别插入/缺失环。
2. 切除与修复 (MutL 同源物)：
   • MLH1 / PMS2 复合物：被招募到错配位点，启动核酸外切酶切除包含错误碱基的 DNA 片段。
   • 最后由 DNA 聚合酶重新合成正确的序列，并由 DNA 连接酶封口。

临床状态分型

病理报告中常根据 MMR 蛋白的表达情况，将肿瘤分为两类：

1. pMMR (错配修复功能完整)

• 定义：Proficient Mismatch Repair。
• 检测结果：免疫组化显示 4 种蛋白（MLH1, MSH2, MSH6, PMS2）均阳性（表达正常）。
• 意义：代表细胞修复功能正常，通常对应 微卫星不稳定性 中的 MSS（微卫星稳定）。这类肿瘤对免疫治疗响应较差。

2. dMMR (错配修复功能缺陷)

• 定义：Deficient Mismatch Repair。
• 检测结果：免疫组化显示任一蛋白（常见是 MLH1/PMS2）缺失（阴性）。
• 成因：
  • 胚系突变：如 林奇综合征。
  • 体细胞突变：肿瘤获得性双等位基因失活。
  • 表观遗传沉默：如 MLH1 启动子甲基化（常见于散发性结直肠癌）。
• 意义：dMMR 是导致 MSI-H 的根本原因。这类患者是 免疫检查点抑制剂 的优势人群。

临床应用

1. 免疫治疗伴随诊断

目前临床共识认为：dMMR 等同于 MSI-H。

• 对于结直肠癌、胃癌和子宫内膜癌，确诊 dMMR 即可直接使用 PD-1 抑制剂（如帕博利珠单抗），因为 dMMR 肿瘤具有高 肿瘤突变负荷 (TMB) 和大量 新抗原。

2. 遗传病筛查 (林奇综合征)

对于新诊断的结直肠癌患者，推荐进行 MMR 蛋白普查（Universal Screening）。

• 若发现 MSH2/MSH6 缺失，高度提示林奇综合征，需建议患者家属进行遗传咨询和种系基因检测。
• 若发现 MLH1/PMS2 缺失，则需进一步检测 BRAF V600E 突变，以排除散发性癌症。

检测方法

• 免疫组化 (IHC)：
  • 金标准。病理科最常用的方法，直接在显微镜下观察肿瘤细胞核内是否有棕黄色的蛋白染色。
  • 优势：便宜、快速、能指出具体是哪个基因出了问题（有助于定位遗传病因）。
• PCR / NGS：
  • 通常用于检测其下游后果（MSI 状态），间接推断 MMR 功能。

参考文献

• [1] Modrich P. Mechanisms in E. coli and human mismatch repair. Science. 2016. (2015年诺贝尔化学奖得主演讲)
• [2] Le DT, et al. Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science. 2017.
• [3] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal.

相关条目

• 微卫星不稳定性 (MSI)
• 林奇综合征
• 肿瘤突变负荷 (TMB)
• 免疫检查点抑制剂