赛沃替尼
赛沃替尼（Savolitinib），研发代号 AZD6094 或 Volitinib，商品名沃瑞沙（Orpathys），是由和黄医药（HUTCHMED）发现并与阿斯利康（AstraZeneca）联合开发的强效、高选择性、口服小分子 MET（c-Met）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。作为一种 Ib 型 MET 抑制剂，赛沃替尼能精准阻断 MET 通路的异常激活，避免了像 Ia 型抑制剂（如克唑替尼）那样的脱靶副作用。2021 年 6 月，该药获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗携带 MET ex14 跳跃 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，成为中国首个获批的特异性 MET 抑制剂。此外，它也是治疗难治性肺肉瘤样癌（PSC）的关键药物。
药理机制：精准狙击 Ib 型
赛沃替尼的设计理念是“高选择性”，旨在最大限度地抑制 MET，同时减少脱靶毒性。
- Ib 型抑制剂：
与克唑替尼（Ia 型，同时抑制 ALK/ROS1/MET）不同，赛沃替尼是特异性的 MET 抑制剂。它通过竞争性结合 MET 激酶域的 ATP 结合位点，阻断 MET 的磷酸化及其下游 RAS-MAPK、PI3K-AKT 和 STAT 信号通路的传导。 - 针对 MET 异常：
它对多种 MET 异常形式均有效，包括：
• MET ex14 跳跃： 导致 MET 降解受阻，赛沃替尼可抑制积聚的蛋白活性。
• MET 扩增： 常见于 EGFR TKI 治疗后的耐药机制，赛沃替尼可作为联用药物。
临床突破：中国数据的全球影响
攻克肺肉瘤样癌 (PSC)
赛沃替尼获批的关键依据是一项在中国进行的 II 期注册临床研究（NCT02897479）。该研究纳入了大量肺肉瘤样癌（PSC）患者，这是一种预后极差、化疗不敏感的亚型。
| 患者群体 | 疗效数据 (ORR) | 临床意义 |
|---|---|---|
| MET ex14 总体人群 | 49.2% | 疾病控制率 (DCR) 高达 93.4%，中位缓解持续时间 (DoR) 为 8.3 个月。 |
| 肺肉瘤样癌 (PSC) | 40% - 50% | 在这一传统“化疗盲区”，赛沃替尼展现了惊人的疗效，彻底改变了 PSC 的治疗指南。 |
| 脑转移亚组 | 有效 | 虽入脑能力略弱于卡马替尼，但在临床中仍观察到对颅内病灶的控制作用。 |
双剑合璧：克服 EGFR 耐药
MET 扩增是 EGFR-TKI（如奥希替尼）治疗后最常见的耐药机制之一（约占 15%-30%）。
- TATTON 与 SAVANNAH 研究：
这两项研究探索了“奥希替尼 + 赛沃替尼”的全口服联合方案。结果显示，对于奥希替尼耐药且伴有 MET 扩增/过表达的患者，该组合疗法显示出显著的抗肿瘤活性和可控的安全性，有望成为解决 EGFR TKI 耐药的“去化疗”新标准。
学术参考文献与权威点评
[1] Lu S, Fang J, Li X, et al. (2021). Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study. The Lancet Respiratory Medicine.
[关键文献]：赛沃替尼获批的核心依据。这也是全球首个专门针对 MET ex14 跳跃突变在中国人群（含大量 PSC 患者）中的大型临床数据发表。
[2] Sequist LV, Han JY, Ahn MJ, et al. (2020). Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study. The Lancet Oncology.
[TATTON研究]：证实了赛沃替尼与奥希替尼联用克服 MET 扩增介导的耐药性的可行性和安全性。
[3] Choueiri TK, et al. (2017). Efficacy of Savolitinib vs Sunitinib in Patients With MET-Driven Papillary Renal Cell Carcinoma: The SAVOIR Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncology.
[肾癌探索]：虽然主要聚焦肺癌，但该研究展示了赛沃替尼在 MET 驱动的乳头状肾细胞癌中的潜力，证明了其作为强效 MET 抑制剂的广谱性。