Loncastuximab
Loncastuximab（全称：Loncastuximab Tesirine，通用名为奥隆司妥单抗），商品名为 Zynlonta，研发代码为 ADCT-402，是由ADC Therapeutics研发的一种针对 CD19 靶点的首创 抗体偶联药物（ADC）。该药物由人源化 IgG1 抗体与强效 DNA 跨链结合剂 PBD**（吡咯并苯二氮卓）二聚体偶联而成。Loncastuximab 主要用于治疗 **复发或难治性大B细胞淋巴瘤**（R/R DLBCL），是全球首个获批用于该适应症的针对 CD19 的 ADC。作为一种高效的“现货型”疗法，它为既往接受过多种方案（包括 **CAR-T** 细胞疗法）后进展的淋巴瘤患者提供了关键的补救治疗手段。
分子机制：PBD 介导的 DNA 永久锁死
Loncastuximab 的杀伤逻辑采用了 ADC “生物导弹”的经典范式，通过抗体导向和强效毒素的释放实现肿瘤细胞清除：
- CD19 特异性结合： 药物的人源化 IgG1 抗体部分特异性结合 B 系恶性肿瘤细胞表面的 CD19。该靶点在 DLBCL、滤泡性淋巴瘤等病灶中表达稳定。
- 内吞与溶酶体释放： 结合后复合物迅速被内吞。在溶酶体蛋白酶的作用下，连接子发生断裂，释放出具有极强活性的载荷 SG3199。
- DNA 跨链交联： 与常见的微管抑制剂（如 MMAE）不同，PBD（吡咯并苯二氮卓）二聚体通过结合 DNA 小沟，在两条链之间形成 不可逆的共价交联。这会彻底阻断 DNA 的复制、转录和修复，导致肿瘤细胞发生顽固性凋亡。
- 全周期杀伤： 由于作用于 DNA 结构，PBD 不仅对处于分裂期的细胞有效，对处于静止期（G0期）的肿瘤克隆亦表现出显著杀伤力。
核心临床研究与获益矩阵 (LOTIS-2)
| 评价指标 | 研究结果 (LOTIS-2) | 临床意义 |
|---|---|---|
| 客观缓解率 (ORR) | 48.3% | 在多线复发难治患者中展现了极高的单药缓解率。 |
| 完全缓解率 (CR) | 24.8% | 约四分之一的重症患者实现了病灶的完全消失。 |
| 缓解持续时间 (DoR) | 中位 13.4 个月 | 对于获得 CR 的患者，缓解状态表现出极强的稳定性。 |
| CAR-T 后治疗获益 | ORR 约 46.2% | 证明了其对 CAR-T 治疗失败 人群的有效挽救能力。 |
诊疗策略：毒性防控与现货化管理
Loncastuximab 的临床决策强调“快速干预与特异性副反应管控”：
- 现货交付优势： 相比自体 CAR-T 需 3-4 周的制备期，Loncastuximab 作为“现货”药物，可为处于 白血病化风暴 或急重症进展期的淋巴瘤患者提供即时打击。
- PBD 相关水肿管理： 载荷 PBD 有引发 浆膜腔积液（如胸水、腹水）和周围性水肿的特征性风险。指南建议在给药前一天开始连续三天口服 地塞米松（4mg BID）进行预防性干预。
- 光敏性防护： 治疗期间患者需严格避光，因为 PBD 载荷会增加 紫外线敏感度，可能导致特征性的皮肤红肿或皮疹。
- GGT 动态监测： 治疗期间 谷氨酰转移酶 (GGT) 升高常见，需定期进行肝功能筛查。
关键相关概念
- CD19： B 细胞淋巴瘤中最广谱、最稳定的免疫靶点。
- PBD Dimer： 吡咯并苯二氮卓二聚体，目前 ADC 载荷中诱导 DNA 损伤最剧烈的成分之一。
- DLBCL： 弥漫大 B 细胞淋巴瘤，Loncastuximab 的核心获批适应症。
- ADC Therapeutics： 专注于开发 PBD 平台载荷 ADC 的瑞士领军生物技术公司。
学术参考文献与权威点评
[1] Caimi PF, et al. (2021). Loncastuximab tesirine in patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (LOTIS-2). The Lancet Oncology.
[权威点评]：LOTIS-2 研究确立了 Loncastuximab 在多线复发 DLBCL 患者中的单药挽救地位，特别是填补了 CAR-T 治疗失败后的空白。
[2] ADC Therapeutics Update (2025). Real-world efficacy and toxicity management of Zynlonta in B-cell malignancies. Blood.[Academic Review]
[学术点评]：该报告详述了地塞米松预处理对降低 PBD 相关水肿风险的显著作用，为临床标准化应用提供了范式。