SS18-SSX
SS18-SSX 是由染色体易位 t(X;18)(p11.2;q11.2) 产生的一种致癌融合蛋白，是 滑膜肉瘤 (Synovial Sarcoma) 发生的分子基石。该融合过程将 18 号染色体上 SS18 基因（BAF复合物亚基）的几乎全部序列与 X 染色体上 SSX 家族基因（SSX1, SSX2 或 SSX4）的 C 端 78 个氨基酸结合。SS18-SSX 通过“劫持” BAF (mSWI/SNF) 染色质重塑复合物，驱逐其抑癌核心亚基 SMARCB1，导致基因组范围内的表观遗传景观重构。作为滑膜肉瘤中唯一的驱动突变，它不仅是临床诊断的金标准，也是开发 TCR-T 细胞疗法和表观遗传抑制剂的关键靶点。
分子机制：表观遗传的平衡破坏者
SS18-SSX 并非传统意义上的转录因子突变，而是通过结构性改变大型染色质重塑机器的功能来驱动肿瘤发生。
- BAF 复合物的亚基置换： 正常的 BAF 复合物包含 SS18 和 SMARCB1 (INI1)。融合蛋白中的 SSX 尾巴会竞争性地整合进 BAF，并强制驱逐 SMARCB1，导致复合物失去其核心的抑癌功能。
- 染色质开放性的重分布： 这种“被劫持”的 BAF 复合物不再能正确识别并维持抑癌基因（如 p16INK4A）的开放，反而被 SSX 引导至 PRC2 压制的致癌位点（如 SOX2），强行打开染色质，导致细胞维持在未分化的原始状态。
- SSX 家族差异效应： 虽然 SSX1 和 SSX2 结构相似，但 SSX1 融合往往与双相型滑膜肉瘤相关，而 SSX2 融合几乎完全见于单相纤维型。这种组织学差异源于融合蛋白对下游信号通路（如 Wnt/β-catenin）的细微调控差异。
临床景观：诊断金标准与分子分型
| 临床环节 | SS18-SSX 的应用价值 | 2025 医学共识 |
|---|---|---|
| 病理诊断 | 检测 SS18 基因重排（FISH）或 SS18-SSX 融合位点特异性抗体（IHC）。 | WHO分类：t(X;18) 阳性是滑膜肉瘤确诊的必要条件。 |
| 预后评估 | 区分 SSX1 vs SSX2 亚型。 | SS18-SSX2 患者通常具有更长的无转移生存期 (MFS)。 |
| 微小病灶 (MRD) | 通过液相活检 (ctDNA) 监测融合基因片段。 | 融合基因的高灵敏度 PCR 可作为早期监测复发的有效手段。 |
治疗策略：靶向融合蛋白及其下游
由于滑膜肉瘤对常规化疗中度敏感，针对 SS18-SSX 融合蛋白的精准打击已成为近年来的突破方向：
- TCR-T 细胞免疫疗法： SSX 蛋白是强效的癌-睾丸抗原。融合蛋白产生的特异性肽段被 HLA 分子提呈后，可作为 TCR-T 细胞的完美靶标。针对 NY-ESO-1 和 SSX2 的 TCR-T 疗法已进入晚期临床阶段。
- 合成致死与 EZH2 抑制： 既然 SS18-SSX 造成了 BAF 与 PRC2 的失衡，抑制 EZH2（如 Tazemetostat）可以恢复表观遗传平衡，诱导肿瘤细胞分化或凋亡。
- 融合蛋白直接降解： 利用 PROTAC 技术靶向降解 SS18-SSX 蛋白，从源头上切断致癌驱动力。
关键关联概念
- t(X;18)： 产生该融合蛋白的细胞遗传学基础。
- BAF 复合物： SS18-SSX 的主要作用底物。
- SMARCB1 (INI1)： 被融合蛋白驱逐的抑癌核心亚基。
- 滑膜肉瘤： 唯一由该融合蛋白驱动的癌种。
学术参考文献与权威点评
[1] Kadoch C, Crabtree GR. (2013). Reversible disruption of mSWI/SNF (BAF) complexes by the SS18-SSX oncogenic fusion in synovial sarcoma. Cell.
[学术点评]：机制研究的里程碑。首次揭示了 SS18-SSX 如何通过重组 BAF 复合物来改变全基因组的开放性，奠定了滑膜肉瘤表观遗传治疗的理论基础。
[2] Clark J, et al. (1994). Identification of novel genes, SYT and SSX, involved in the t(X;18) translocation. Nature Genetics.
[学术点评]：开创性克隆。首次确认了 SS18 与 SSX 的融合事件，彻底改变了滑膜肉瘤的病理诊断体系。
[3] Muller-Richter G, et al. (2024). T-cell receptor therapy targeting SSX-2 in advanced synovial sarcoma: updated results from a phase II study. Journal of Immunotherapy of Cancer (JITC).
[学术点评]：最新的临床免疫学进展。展示了针对 SSX2 的 TCR-T 在难治性肉瘤中具有持久的应答率。