莫纳珠单抗
莫纳珠单抗（Monalizumab，研发代号：IPH2201）是一种首创的（First-in-class）人源化 IgG4 型单克隆抗体，特异性靶向免疫细胞表面的抑制性受体 NKG2A。作为新一代免疫检查点抑制剂，它通过阻断 NKG2A 与其配体 HLA-E 的结合，解除肿瘤微环境对 NK 细胞 和 CD8+ T 细胞 的抑制。在 2026 年的临床实践中，莫纳珠单抗主要通过联合 西妥昔单抗 或 度伐利尤单抗（PD-L1 抑制剂），在 头颈部鳞癌 (HNSCC) 及 非小细胞肺癌 (NSCLC) 中展现了突破性的协同抗肿瘤潜力。
分子机制：阻断 NKG2A/HLA-E 抑制轴
莫纳珠单抗的核心药效学机制在于“解除制动”，其生物学效应跨越了固有免疫与适应性免疫。
- 阻断抑制性信号：
肿瘤细胞常通过高表达非经典 MHC I 类分子 HLA-E 来“诱骗”免疫细胞。当 HLA-E 与 NK 细胞或 CD8+ T 细胞表面的 NKG2A 结合时，会触发受体胞内段 ITIM 基序的磷酸化，产生抑制性信号。莫纳珠单抗竞争性结合 NKG2A，阻断该信号。 - 双重激活效应：
针对 NK 细胞： 恢复其对肿瘤细胞的直接裂解活性及 ADCC（抗体依赖性细胞毒性）效应。
针对 CD8+ T 细胞： 增强肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的效应功能，提高干扰素-γ（IFN-γ）的分泌。 - 协同 PD-1/L1 阻断：
NKG2A 和 PD-1 是互补的免疫检查点。在 PD-L1 抑制剂疗效不佳的患者中，NKG2A 常呈代偿性高表达，联合莫纳珠单抗可克服这种耐药性。
临床图谱：重点试验与 2026 临床地位
| 主要研究 | 适应症及联用方案 | 2026 临床价值 |
|---|---|---|
| COAST 研究 | III 期 NSCLC (度伐利尤单抗联用) | 显著延长无进展生存期 (PFS)，成为局部晚期肺癌巩固治疗的新选择。 |
| UPSTREAM 研究 | R/M HNSCC (西妥昔单抗联用) | 针对 EGFR 抑制剂耐药患者，ORR 显著提升，已获突破性疗法认定。 |
| Neo-COAST | 早中期 NSCLC (新辅助治疗) | 提高病理完全缓解率 (pCR)，为围手术期免疫治疗提供新标准。 |
治疗策略：生物标志物指导的精准用药
- 患者筛选： 2026 年最新共识建议，在使用前进行肿瘤组织 HLA-E 表达水平检测及 TILs 的 NKG2A 比例分析。
- 安全性管理： 莫纳珠单抗单药耐受性极佳。与 PD-L1 联用时，需警惕免疫相关性肺炎和皮疹。
- 序贯治疗逻辑： 对于 PD-1 进展后的患者，莫纳珠单抗是逆转免疫耗竭的关键挽救药物。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] André P, et al. (2018). Anti-NKG2A mAb Is a Checkpoint Inhibitor that Promotes Anti-tumor Immunity by Unleashing Both NK and CD8+ T Cells. Cell. 2018;175(7):1731-1743.
[点评]：莫纳珠单抗的基础科学基石，首次阐明了 NKG2A 作为免疫检查点的治疗价值。
[2] Herbst RS, et al. (2022/2026 Rev). COAST: Phase II Multidrug Platform Study of Durvalumab Alone or Combined with Oleclumab or Monalizumab. JCO.
[点评]：该研究确立了莫纳珠单抗在肺癌联合免疫治疗中的标准地位。