赛沃替尼
赛沃替尼（Savolitinib），研发代号 AZD6094 或 Volitinib，商品名沃瑞沙（Orpathys），是由和黄医药（HUTCHMED）自主研发并与阿斯利康（AstraZeneca）联合开发的强效、高选择性 Ib 型 MET 抑制剂。2021 年 6 月，该药获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗携带 MET ex14 跳跃 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。它是中国首个获批的特异性 MET 抑制剂，尤其在传统化疗效果极差的肺肉瘤样癌（PSC）治疗中确立了标准地位。与大多数靶向药不同，赛沃替尼采用严格的体重分层给药策略，以在保障疗效的同时降低副作用风险。
用法用量：独特的体重分层
赛沃替尼的给药方案经过严格的药代动力学（PK）验证，依据患者的基线体重进行分层，以确保药物暴露量在安全有效的窗口内。
| 患者体重 | 每日剂量 (QD) | 服用指导 |
|---|---|---|
| ≥ 50 kg | 600 mg (3片 x 200mg) |
• 每日固定时间口服 1 次。 |
| < 50 kg | 400 mg (2片 x 200mg) |
剂量调整警示： 若患者出现 3 级及以上不良反应（如严重水肿、肝功能损伤），应暂停用药，待恢复后按 600mg → 400mg → 200mg 的阶梯降低剂量。若 200mg 仍无法耐受，则需永久停药。
药理机制：Ib 型抑制剂
赛沃替尼属于 Ib 型 MET 抑制剂。与 Ia 型（如克唑替尼，结合非活性构象）不同，Ib 型抑制剂结合 MET 激酶的活性构象。
- 高选择性：
赛沃替尼对 MET 靶点的选择性极高（IC50 为个位数纳摩尔级别），几乎不抑制其他激酶（如 ALK, ROS1）。这种“精准狙击”特性显著降低了脱靶毒性，使其成为与 EGFR 抑制剂（如奥希替尼）联用的理想搭档。 - 针对 MET 异常：
能有效抑制 MET ex14 跳跃 突变导致的持续活化信号，也能抑制 MET 扩增 驱动的肿瘤生长。
临床数据：中国研究的里程碑
攻克“难治之癌” PSC
赛沃替尼的获批基于一项由陆舜教授牵头的中国 II 期注册临床研究（NCT02897479），该研究因纳入了大量预后极差的肺肉瘤样癌（PSC）患者而备受瞩目。
| 亚组分析 | 客观缓解率 (ORR) | 临床解读 |
|---|---|---|
| 总体人群 | 49.2% | 疾病控制率 (DCR) 达 93.4%，中位总生存期 (mOS) 达 12.5 个月。 |
| 肺肉瘤样癌 (PSC) | 40% - 50% | PSC 对化疗天然耐药，赛沃替尼显著改善了这类患者的生存预后。 |
| 脑转移亚组 | 有效 | 虽然数据样本较小，但观察到明确的颅内病灶缩小。 |
学术参考文献 (Verified References)
[1] Lu S, Fang J, Li X, et al. Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study. The Lancet Respiratory Medicine. 2021;9(10):1154-1164.
[核心确证]：这是赛沃替尼获批上市的最关键临床研究，确立了其在 MET ex14 跳跃突变（尤其是 PSC）患者中的疗效及体重分层给药的安全性。
[2] Markham A. Savolitinib: First Approval. Drugs. 2021;81(14):1665-1670.
[监管综述]：详细回顾了赛沃替尼的研发历程、药理特性及在中国获批的监管依据。
[3] Sequist LV, Han JY, Ahn MJ, et al. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study. The Lancet Oncology. 2020;21(3):373-386.
[TATTON研究]：证实了“赛沃替尼 + 奥希替尼”联合方案在克服 EGFR-TKI 耐药（MET 扩增）中的潜力，为去化疗方案提供了证据。
[4] Jia H, Cui Q, Yang Z, et al. Discovery of (S)-1-(1-(Imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)ethyl)-6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyrazine (Volitinib) as a Potent and Highly Selective c-Met Inhibitor. Journal of Medicinal Chemistry. 2014;57(18):7577-7589.
[药物发现]：详细描述了赛沃替尼（Volitinib）的化学结构优化过程及其高选择性抑制 c-Met 的分子机制。
[5] Gan HK, Millward M, Hollebecque A, et al. Safety and Antitumor Activity of the Highly Selective MET Inhibitor Savolitinib (AZD6094) in Patients with Advanced Solid Tumors. Clinical Cancer Research. 2020;26(18):4993-5003.
[早期数据]：I 期临床研究，初步验证了赛沃替尼在多种实体瘤中的安全性及最大耐受剂量。