第四代 TKI
第四代 TKI（Fourth-generation TKIs）是指为了克服第三代酪氨酸激酶抑制剂（如 奥希替尼、劳拉替尼）获得性耐药而研发的新一代分子靶向药物。在非小细胞肺癌（NSCLC）领域，第四代 EGFR-TKI 的核心使命是攻克 C797S 突变。C797S 是导致奥希替尼耐药的最主要靶点内机制，它通过改变激酶结构域的半胱氨酸残基，使三代药物无法形成共价键。第四代药物通常采用变构抑制（Allosteric Inhibition）或不依赖 Cys797 的可逆结合模式，甚至引入 PROTAC（蛋白降解剂）技术，旨在实现对“三重突变”（Del19/T790M/C797S）的有效抑制。目前，多数第四代 TKI 仍处于临床试验阶段。
C797S：三代药物的“阿喀琉斯之踵”
第三代 EGFR-TKI（如奥希替尼）的成功依赖于其与 EGFR 激酶结构域 ATP 结合口袋边缘的第 797 位半胱氨酸 (Cys797) 形成不可逆的共价键。
- 耐药机制：
当癌细胞发生 C797S 突变时，半胱氨酸（Cysteine）被丝氨酸（Serine）取代。丝氨酸无法与奥希替尼形成共价键，导致药物结合力大幅下降，从而失效。这约占奥希替尼一线治疗后耐药机制的 7%，二线治疗后耐药的 10-26%。 - 顺式与反式 (Cis vs Trans)：
如果 C797S 与 T790M 位于同一条 DNA 链上（顺式），则对所有现有 TKI（1-3代）均耐药，这是四代药物主要攻克的难关。如果位于不同链（反式），则“一代+三代”联合疗法可能有效。
变构抑制剂避开 ATP 口袋结合示意
研发路径：多管齐下的突围
不依赖 Cys797 的新策略
为了绕过 C797S 位点，科学家们开发了多种新型抑制剂，主要分为变构抑制剂和新一代可逆/可降解抑制剂。
| 药物代号 | 机制类型 | 特点与进展 |
|---|---|---|
| BLU-945 | 变构抑制剂 | 结合于 EGFR 的非活性口袋，不依赖 Cys797。在 SYMPHONY 研究中显示出对 C797S 的抑制活性，常与奥希替尼联用。 |
| BBT-176 | 可逆 ATP 竞争 | 设计用于靶向 C797S 包含的三重突变。早期临床显示 ctDNA 突变丰度下降。 |
| JIN-A02 | 口服 TKI | 针对 C797S 优化的新型分子，具有高透脑性。 |
| TQB3804 | 第四代 TKI | 中国原研 (正大天晴)。临床前数据显示能克服 1/2/3 代耐药，包括 C797S。 |
未来方向：PROTAC 技术
除了传统的 TKI，PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）被认为是“第四代”疗法的有力竞争者。
- 降解而非抑制：
TKI 只是占据激酶口袋，而 PROTAC 分子一端结合 EGFR，另一端招募 E3 泛素连接酶，给 EGFR 打上“泛素”标签，使其被细胞内的垃圾处理站（蛋白酶体）直接降解。 - 克服多种耐药：
理论上，无论发生何种突变（只要药物还能结合），PROTAC 都能将蛋白降解，因此具有克服 C797S 甚至旁路激活的潜力。
学术参考文献与权威点评
[1] Thress KS, Paweletz CP, Felip E, et al. (2015). Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer harboring EGFR T790M. Nature Medicine. 2015;21(6):560-562.
[耐药机制]：首次报道了 C797S 突变是导致奥希替尼耐药的关键机制，明确了第四代药物必须攻克的靶点。
[2] Jänne PA, et al. (2022). Preliminary safety and activity of BLU-945, a potent, highly selective, next-generation EGFR inhibitor, in EGFR-mutant NSCLC. AACR Annual Meeting. 2022.
[临床进展]：SYMPHONY 研究的早期数据，展示了 BLU-945 作为第四代变构抑制剂在人体中的安全性及降低 ctDNA 的能力。
[3] To C, Beyett TS, Jang J, et al. (2019). Allosteric Inhibition of EGFR Mutant L858R Overcomes Third-Generation Drug Resistance. Cancer Discovery. 2019;9(7):926-943.
[药理基础]：详细解析了变构抑制剂如何与 ATP 竞争性抑制剂（三代药）产生协同效应，为“三代+四代”联合用药提供了理论依据。