第一代TKI
第一代TKI（First-generation TKIs）是指人类历史上首批研发成功并获批上市的酪氨酸激酶抑制剂。这一代药物的出现被视为现代肿瘤学的“登月时刻”，它们首次实现了针对肿瘤特定驱动基因（如 BCR-ABL1 和 EGFR）的精准打击，将癌症治疗从“地毯式轰炸”（化疗）带入了“精确制导”时代。代表药物包括治疗慢性粒细胞白血病（CML）的伊马替尼（Imatinib）和治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）。虽然第一代 TKI 具有革命性疗效，但由于其主要通过可逆性 ATP 竞争结合靶点，结合力相对较弱，且容易因激酶结构域发生二次突变（如 T315I, T790M）而产生耐药。
历史地位：两个“第一次”
第一代 TKI 的诞生，解决了两个困扰医学界已久的致命疾病，确立了“基因驱动癌症”的理论。
- CML 的“慢性病化”：
伊马替尼（代号 STI571）的问世将慢性粒细胞白血病（CML）的 5 年生存率从 30% 提升至 90% 以上。它证明了针对单一融合基因（BCR-ABL1）的靶向抑制足以控制一种复杂的恶性肿瘤。 - 实体瘤的“精准化”：
吉非替尼 和 厄洛替尼 证明了 TKI 在实体瘤（肺癌）中同样有效。更重要的是，通过对吉非替尼疗效的回顾性分析（如 IPASS 研究），人类发现了 EGFR敏感突变，确立了“先检测基因，后用药”的精准医疗范式。
分子机制与局限：可逆结合
ATP 竞争者的宿命
第一代 TKI 的设计思路是模拟 ATP 的腺嘌呤环，通过氢键与激酶活性中心的铰链区（Hinge region）结合，竞争性地挤走 ATP。
| 特征 | 优势 | 劣势/耐药原因 |
|---|---|---|
| 结合方式 | 可逆性结合 (Reversible)，药物代谢后靶点功能可恢复，安全性较好。 | 结合不够牢固。一旦激酶发生空间位阻突变（如 T790M, T315I），药物很容易被“挤”出来。 |
| 选择性 | 对突变型激酶有较高的亲和力。 | 对野生型激酶（WT-EGFR）也有较强抑制，导致皮疹、腹泻等脱靶毒性明显。 |
| 入脑能力 | 因药物而异（厄洛替尼略好于吉非替尼）。 | 总体较弱。是 P-糖蛋白（P-gp）的底物，容易被血脑屏障泵出，导致脑转移控制不佳。 |
副作用谱：皮疹与水肿
由于第一代 TKI 的靶点特异性不如后来者，它们通常带有较为明显的“类效应”副作用。
- EGFR-TKI (吉非替尼/厄洛替尼)：
主要攻击皮肤和胃肠道（因野生型 EGFR 在这些组织高表达）。典型表现为痤疮样皮疹（Face/Back Acne）和腹泻。
注： 凯美纳（埃克替尼）通过结构微调，副作用相对较轻。 - BCR-ABL TKI (伊马替尼)：
由于抑制了 PDGFR 和 c-Kit，常引起眼睑水肿、下肢水肿、肌肉痉挛和轻度恶心。
学术参考文献与权威点评
[1] Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, et al. (2001). Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. New England Journal of Medicine. 2001;344(14):1031-1037.
[里程碑]：伊马替尼的 I 期临床试验结果。被誉为癌症治疗史上最著名的临床试验之一，展示了靶向药“起死回生”的效果。
[2] Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. (2009). Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. New England Journal of Medicine. 2009;361(10):947-957.
[IPASS 研究]：明确了 EGFR 突变是吉非替尼疗效的预测因子，彻底改变了肺癌治疗的游戏规则，确立了亚裔、非吸烟、腺癌人群的获益优势。
[3] Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. (2004). Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. New England Journal of Medicine. 2004;350(21):2129-2139.
[机制发现]：首次在分子水平上揭示了为什么部分患者对吉非替尼有奇效（存在 EGFR 敏感突变），为精准医疗提供了理论基石。