特泊替尼
特泊替尼（Tepotinib），研发代号 MSC2156119J，商品名 Tepmetko，是由德国默克（Merck KGaA）研发的一种口服、强效、高选择性的 Ib 型 MET 抑制剂。2020 年 3 月，特泊替尼在日本获得全球首批，用于治疗 MET ex14 跳跃 突变的不可切除、晚期或复发性非小细胞肺癌（NSCLC），成为人类历史上第一个上市的 MET 靶向药。与同类药物相比，特泊替尼最显著的特点是拥有长达 32 小时的半衰期，从而实现了每日一次（QD）的便捷给药，且无需根据体重调整剂量。2023 年 12 月，该药正式获得中国 NMPA 批准上市。
药理特性：长效与便捷
特泊替尼在药代动力学（PK）上的最大亮点是其长半衰期，这为其临床应用的便捷性奠定了基础。
- Ib 型高选择性：
特泊替尼特异性地结合 MET 激酶的活性构象，IC50 极低。它不抑制其他常见的激酶（如 EGFR, BRAF），因此脱靶毒性较少。 - 长半衰期 (~32h)：
相比于卡马替尼（半衰期较短，需 BID 给药），特泊替尼在体内代谢缓慢，能够维持稳定的血药浓度。这使得患者只需每日服用一次，且无需像赛沃替尼那样根据体重计算剂量，极大地提高了患者的依从性。 - 代谢途径：
主要通过肝脏 CYP3A4 和 CYP2C8 酶代谢，并经粪便（~85%）排出。对于严重肝功能不全患者需谨慎，但轻中度肝肾功能受损通常无需调整剂量。
临床数据：VISION 研究
液体活检与组织活检的“双验证”
VISION (NCT02864992) 是目前 MET 领域规模最大的注册临床研究之一，其独特之处在于前瞻性地验证了液体活检（ctDNA）筛查 MET ex14 跳跃突变的可靠性。
| 人群队列 | 客观缓解率 (ORR) | 生存获益 (mDOR / mOS) |
|---|---|---|
| 初治患者 (一线) | 57.3% | 缓解极持久，中位 DOR 达 46.4 个月，中位 OS 达 29.7 个月。 |
| 经治患者 (二线+) | 45.0% | mDOR 为 12.6 个月。无论既往是否接受过免疫治疗，疗效均稳健。 |
| 中国亚组 | ~50% | VISION 研究包含中国队列（n=30），数据与全球人群高度一致，支持了其在国内的获批。 |
| 脑转移亚组 | 颅内 ORR: 55% | 对颅内病灶显示出与全身病灶相当的控制力。 |
安全性与管理
特泊替尼的安全性特征是典型的“MET 抑制剂类效应”。
- 外周水肿 (Peripheral Edema)：
发生率约 60%-70%。常表现为肢体肿胀。这是药物起效的标志之一，但也常导致停药。建议抬高患肢、使用弹力袜。 - 肌酐升高：
特泊替尼会抑制肾小管转运蛋白（OCT2/MATE1），导致血肌酐排泄减少，引起血肌酐假性升高。这通常不代表肾小球滤过率（GFR）下降或实质性肾损伤。 - 低白蛋白血症：
发生率约 24%，可能与血管通透性增加蛋白渗漏有关。
学术参考文献与权威点评
[1] Paik PK, Felip E, Veillon R, et al. (2020). Tepotinib in Non-Small-Cell Lung Cancer with MET Exon 14 Skipping Mutations. New England Journal of Medicine. 2020;383(10):931-943.
[里程碑文献]：VISION 研究的初期结果发表，奠定了特泊替尼作为全球首个 MET 抑制剂获批的临床基础。
[2] Mazieres J, Paik PK, Garassino MC, et al. (2023). Tepotinib Treatment in Patients With MET Exon 14-Skipping Non-Small Cell Lung Cancer: Long-term Follow-up of the VISION Phase 2 Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncology. 2023.
[长期随访]：更新了 VISION 研究的长期数据，特别指出了一线治疗患者中惊人的 46.4 个月的中位缓解持续时间（mDOR）。
[3] Soo RA, et al. (2024). Tepotinib in Asian patients with MET exon 14 skipping NSCLC: Subgroup analysis from the VISION study. Cancer. 2024.
[亚洲数据]：专门针对亚洲人群（含中国）的亚组分析，证实了其在亚洲患者中的疗效和安全性与全球人群一致。