RET

RET（Rearranged during Transfection）原癌基因编码一种跨膜受体酪氨酸激酶（RTK），在胚胎发育期对肾脏发生和肠神经系统构建至关重要。在肿瘤学中，RET 是一种独特的“跨癌种”驱动基因，其致癌激活主要通过两种机制：基因融合（主要见于非小细胞肺癌和甲状腺乳头状癌）以及点突变（主要见于甲状腺髓样癌）。长期以来，RET 靶点缺乏特效药，患者只能依赖凡德他尼等副作用较大的多靶点抑制剂。2020 年，随着赛帕替尼（Selpercatinib）和普拉替尼（Pralsetinib）两款高选择性抑制剂的获批，RET 阳性肿瘤正式迎来了高效、低毒的精准治疗时代，被称为“也是一种可以治愈的靶点”。

RET Gene

Receptor Tyrosine Kinase (点击展开)

                   RET 受体结构示意图

跨癌种“金靶点”

基因位置	10q11.2
蛋白类型	受体酪氨酸激酶 (RTK)
生理配体	GDNF 家族 (需 GFRα 辅助)
NSCLC 变异	基因融合 (1%-2%) (如 KIF5B-RET)
甲状腺癌变异	点突变 (髓样癌) 基因融合 (乳头状癌)
选择性药物	赛帕替尼 普拉替尼
相关遗传病	MEN2综合征 Hirschsprung 病 (失活)

双重致癌机制：融合与突变

RET 基因的致癌方式具有高度的组织特异性，主要分为“重排融合”和“激活突变”两类。

• 基因融合 (Gene Fusions)：
  主要见于 非小细胞肺癌 (NSCLC) 和 甲状腺乳头状癌 (PTC)。
  机制： RET 激酶结构域与 KIF5B、CCDC6 或 NCOA4 等伴侣基因融合。伴侣基因含有卷曲螺旋结构域，导致 RET 蛋白非配体依赖性二聚化，持续激活下游 MAPK/ERK 和 PI3K/AKT 通路。
  常见融合： KIF5B-RET (肺癌最常见)、CCDC6-RET (PTC最常见)。
• 点突变 (Point Mutations)：
  主要见于 甲状腺髓样癌 (MTC)。
  机制：
  • 胞外半胱氨酸突变 (如 C634R)： 导致分子间形成二硫键，促进受体二聚化（常见于 MEN2A）。
  • 激酶域突变 (如 M918T)： 改变激酶构象，使其无需二聚化即可直接激活（常见于 MEN2B，恶性程度极高）。

治疗革命：从多靶点到高选择

告别“借药治病”的时代

过去，RET 阳性患者只能使用多激酶抑制剂（MKI），如凡德他尼、卡博替尼。这些药物主要靶向 VEGFR，对 RET 的抑制活性较弱（IC50 高），且毒副作用大（高血压、腹泻）。高选择性 RET 抑制剂的出现彻底改变了这一局面。

药物类别	代表药物	临床特征对比
高选择性 RET抑制剂	赛帕替尼 (Selpercatinib) 普拉替尼 (Pralsetinib)	• ORR 高： 肺癌中 ORR > 60%，颅内 ORR > 80%。 • 特异性强： 专门设计结合 RET 激酶，副作用少。 • 覆盖广： 对 M918T 和 V804（守门员突变）均有效。
多靶点 抑制剂 (MKI)	卡博替尼 凡德他尼	• 副作用大： 因抑制 VEGFR 导致高血压、出血等。 • 疗效有限： 对 RET 抑制不彻底，PFS 较短。 • 地位： 退居二线或用于无药可用的情况。

关键临床研究

两项里程碑式的临床试验确立了 RET 抑制剂的标准地位。

• LIBRETTO-001 (赛帕替尼)：
  在 RET 融合阳性 NSCLC 初治患者中，ORR 达到 85%；在经治患者中为 64%。对于脑转移患者，颅内 ORR 高达 82%，显示出卓越的入脑能力。
• ARROW (普拉替尼)：
  在 RET 融合阳性 NSCLC 初治患者中，ORR 为 72%。同时在 RET 突变型甲状腺髓样癌中也显示出强劲疗效。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Drilon A, Oxnard GR, Tan DSW, et al. (2020). Efficacy of Selpercatinib in RET Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine. 2020;383(9):813-824.
[LIBRETTO-001]：确立赛帕替尼（LOXO-292）为 RET 阳性肺癌一线治疗金标准的奠基之作，展示了惊人的缓解率和持久性。

[2] Gainor JF, Curigliano G, Kim DW, et al. (2021). Pralsetinib for RET fusion-positive non-small-cell lung cancer (ARROW): a multi-cohort, open-label, phase 1/2 study. The Lancet Oncology. 2021;22(7):959-969.
[ARROW 研究]：普拉替尼的关键注册临床研究，证实了其在化疗经治和初治患者中的广泛获益，且每日一次口服更具便利性。

[3] Wells SA Jr, et al. (2012). Vandetanib in patients with locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer: a randomized, double-blind phase III trial. Journal of Clinical Oncology. 2012;30(2):134-141.
[历史对照]：凡德他尼的经典研究。虽然现在已被新一代药物超越，但该研究首次证明了靶向治疗在致死性甲状腺髓样癌中的价值。

           RET · 知识图谱

相关疾病	非小细胞肺癌 (NSCLC) • 甲状腺髓样癌 (MTC)
融合伙伴	KIF5B (最常见) • CCDC6 • NCOA4
遗传综合征	MEN2 (多发性内分泌腺瘤病2型) • 种系突变
未来挑战	溶剂前沿耐药 (G810R/S/C) • 下一代抑制剂研发