CDK4/6抑制剂
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CDK4/6 抑制剂（英文：CDK4/6 Inhibitors），是一类通过选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6 (CDK4/6) 来阻断肿瘤细胞分裂的口服小分子靶向药物。
该类药物是近年来肿瘤学领域的重大突破，改变了激素受体阳性 (HR+)、HER2 阴性乳腺癌的治疗格局，被称为“内分泌治疗的最佳搭档”。目前，CDK4/6 抑制剂的应用正从乳腺癌向肺癌、肉瘤、胰腺癌等多个实体瘤领域拓展，并展现出独特的骨髓保护及免疫调节功能[1]。
作用机制
CDK4/6 抑制剂不仅仅是“细胞周期的刹车片”，其机制涉及多维度的抗肿瘤效应：
- 细胞周期阻滞：
- 正常情况下，CDK4/6 与 Cyclin D 结合，磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白 (Rb蛋白)，释放转录因子 E2F，推动细胞从 G1 期进入 S 期（DNA 复制期）。
- 抑制剂切断这一通路，使肿瘤细胞停滞在 G1 期，无法分裂。
- 诱导细胞衰老 (Senescence)： 长期阻滞会导致肿瘤细胞进入不可逆的衰老状态。
- 调节代谢： 增加肿瘤细胞内的活性氧 (ROS) 水平，干扰其代谢重编程。
- 激活免疫： 能够上调肿瘤细胞表面的抗原提呈，并抑制调节性 T 细胞 (Treg)，增强杀伤性 T 细胞的活性，促进“冷肿瘤”变热。
上市药物对比
目前全球主要有 5 款获批上市的 CDK4/6 抑制剂，它们在结构、药效及副作用谱上略有差异。
| 通用名 | 商品名 | 研发企业 | 核心特点与差异 |
|---|---|---|---|
| 哌柏西利 (Palbociclib) |
爱博新 | 辉瑞 | * 全球首个上市 (2015年)。 * 副作用： 骨髓抑制较明显（需停药周）。 * 经典药物，数据最详实。 |
| 瑞波西利 (Ribociclib) |
凯丽隆 | 诺华 | * 唯一证实总生存期 (OS) 显著获益。 * 副作用： 需监测 QTc 间期延长和肝功能。 |
| 阿贝西利 (Abemaciclib) |
唯择 | 礼来 | * 对 CDK4 亲和力极高，可连续给药（无停药周）。 * 可透过血脑屏障，对脑转移有效。 * 副作用： 腹泻发生率较高。 |
| 达尔西利 (Dalpiciclib) |
艾瑞康 | 恒瑞医药 | * 首个国产原研药物。 * 结构优化，肝脏安全性较好。 |
| 曲拉西利 (Trilaciclib) |
科赛拉 | G1 Therapeutics | * 特殊定位： 用于化疗前的骨髓保护。 * 适应症为小细胞肺癌辅助治疗。 |
市场与可及性 (2025年参考)
随着国家集采和医保谈判的推进，CDK4/6 抑制剂的可及性大幅提高。以下价格数据基于 2025 年参考，具体以当地医院或药房报价为准。
| 药品名称 | 参考价格 (元/盒) | 医保与报销政策 |
|---|---|---|
| 哌柏西利 (爱博新) |
~139 (125mg*21粒，集采价) |
* 大幅降价： 相比原研初期价格降幅达 96%。 * 已进入集采范围，患者负担极低。 |
| 阿贝西利 (唯择) |
513 - 1,190 (视规格) |
* 纳入医保。 * 150mg: 1190元；50mg: 513.24元。 * 报销后患者月自付约 616-1428元。 |
| 瑞波西利 (凯丽隆) |
4,000 - 4,500 (200mg*63片，医保价) |
* 纳入医保。 * 报销比例约 70%。 * 相比上市初期降幅超 50%。 |
| 达尔西利 (艾瑞康) |
13,500 (150mg*21片) |
* 未纳入医保，需全额自费。 * 作为国产原研药，期待后续进入医保目录。 |
注： 价格受地区、规格及仿制药（集采）政策影响较大，请咨询正规医疗机构获取准确信息。
多瘤种临床应用
除了确立了在乳腺癌中的霸主地位，CDK4/6 抑制剂正在探索“泛瘤种”的应用潜力。
1. 乳腺癌 (标准治疗)
- 地位： 晚期 HR+/HER2- 乳腺癌的一线标准方案（联合芳香化酶抑制剂）及二线方案（联合氟维司群）。
- 辅助治疗： 阿贝西利已被批准用于高危早期乳腺癌的术后辅助治疗，显著降低复发风险。
2. 肺癌 (Lung Cancer)
- 小细胞肺癌 (SCLC)：
- 曲拉西利 并不直接杀伤癌细胞，而是在化疗前使用，使骨髓造血干细胞暂时“休眠”（G1期阻滞），从而免受化疗药物的毒性损伤，显著减少中性粒细胞减少症的发生。
- 非小细胞肺癌 (NSCLC)：
- 针对 KRAS 突变的 NSCLC，CDK4/6 抑制剂正在探索与 MEK 抑制剂的联合应用，以阻断代偿性通路。
3. 肉瘤 (Sarcoma)
- 脂肪肉瘤 (Liposarcoma)：
- 超过 90% 的高分化/去分化脂肪肉瘤存在 CDK4 基因扩增。
- 临床研究显示，CDK4/6 抑制剂（如阿贝西利、哌柏西利）单药或联合治疗均显示出较好的疾病控制率，NCCN 指南已将其列为可选方案之一。
4. 其他潜力癌种
- 胶质母细胞瘤 (GBM)： 约 50% 存在 CDKN2A/B 缺失（导致 CDK4/6 过度活化）。由于阿贝西利具有良好的入脑能力，相关临床试验正在进行。
- 胰腺癌： 早期研究显示其可能改变胰腺癌的代谢特征，与 mTOR 抑制剂联合可能具有协同效应。
安全性与耐药管理
虽然是口服药，但仍需严密监控不良反应。
- 骨髓抑制： 主要是中性粒细胞减少（哌柏西利、瑞波西利常见），通常是可逆的。
- 胃肠道毒性： 腹泻（阿贝西利常见），需预防性管理。
- 耐药机制： 长期使用后，肿瘤可能通过 Rb 基因缺失、Cyclin E 扩增 或 FAT1 丢失 产生耐药。目前的对策是换用不同机制的药物或联合 PI3K/AKT/mTOR 抑制剂。
历史沿革
- 2001年： 诺贝尔奖授予发现细胞周期调节机制（CDK/Cyclin）的科学家，奠定了理论基础。
- 2015年： FDA 批准首个 CDK4/6 抑制剂哌柏西利上市，开启乳腺癌治疗新纪元。
- 2021年： 曲拉西利获批，开创了 CDK4/6 抑制剂用于“化疗防护”的全新赛道。
- 2023年： 中国首个自研药物达尔西利获批。
参见
参考文献
- ↑ Spring LM, Wander SA, Zangardi M, et al. CDK 4/6 Inhibitors in Breast Cancer: Current Controversies and Future Directions. Curr Oncol Rep. 2019;21(3):25.