第四代EGFR-TKI研发进展
来自医学百科
CAS号
| 4th Generation EGFR-TKI | |
| 分类 | 靶向药物 / 酪氨酸激酶抑制剂 |
|---|---|
| 关联靶点/基因 | |
| 临床意义 | |
| 标准化编码 | |
| MeSH | [1] |
| UMLS CUI | |
| ICD-11 | |
| {{{cas_number}}} | |
| 研发/招募状态 | |
| 当前状态 | 临床开发中 (Clinical Development) |
概述
第四代 EGFR-TKI 是针对第三代抑制剂（如奥希替尼）耐药后产生的关键机制——C797S 顺式突变（Cis-mutation）而设计的下一代靶向药物。其核心目标是克服 $T790M/C797S$ 共存带来的全线耐药难题。
1. 全球主要研发管线 (Pipeline)
下表列出了目前处于临床前及临床阶段的代表性候选药物及其核心优势。
| 药物代号 | 开发企业 | 药理机制特性 | 临床阶段 | 核心竞争优势 |
|---|---|---|---|---|
| BLU-945 | Blueprint Medicines | 三突变高效抑制 | 临床 I/II 期 | 高选择性，避开野生型 EGFR，毒性低。 |
| BLU-701 | Blueprint Medicines | 双/三突变覆盖 | 临床 I/II 期 | 入脑能力强，针对脑转移患者。 |
| BBT-176 | Bridge Bio | 三突变（Triple Mutant） | 临床 I/II 期 | 对 C797S 顺式突变具有强效活性。 |
| BDTX-1535 | Black Diamond | 广谱抑制 (MasterKey) | 临床 I 期 | 覆盖罕见突变及胶质母细胞瘤变体。 |
| SH-1028 | 圣和药业 | 国产原研选择性 TKI | 临床 I/II 期 | 中国首批进入临床的四代药。 |
| SY-5007 | 首药控股 | 强效 C797S 抑制 | 临床 I 期 | 优化的药代动力学（PK）特性。 |
2. 临床试验与招募 (Clinical Trials)
以下为患者和医生可查阅的实时临床研究登记信息。
| NCT 编号 | 对应药物 | 试验名称 | 核心中心 (PI) | 招募状态 |
|---|---|---|---|---|
| NCT04862780 | BLU-945 | SYMPHONY | MD Anderson (J. Heymach) | 正在招募 |
| NCT05153408 | BLU-701 | HARMONY | 广东省人民医院 (吴一龙) | 正在招募 |
| NCT04277494 | SH-1028 | 第一阶段研究 | 上海市胸科医院 (陆舜) | 正在招募 |
| NCT05118711 | SY-5007 | 第一阶段研究 | 中大肿瘤中心 (张力) | 正在招募 |
3. 研发中的核心挑战
虽然四代药前景广阔，但仍面临三大技术瓶颈：
- 选择性压力：如何在抑制 $C797S$ 的同时，不误伤野生型（WT）EGFR。
- 血脑屏障 (BBB)：约 30% 的耐药患者伴有脑转移，入脑效率决定了药物的生命周期。
- 后续耐药演化：如出现 $L718Q$ 或 $MET$ 扩增等新型旁路耐药。
4. Smart Doctor 诊疗建议逻辑
当系统识别到患者为 Osimertinib 耐药 且 C797S(+) 时：
- 第一建议：进行 NGS 检测确认是顺式（Cis）还是反式（Trans）。
- 第二建议：若为 Cis，自动匹配上述表格中最近的招募中心。
- 第三建议：提示关注该中心学科带头人（PI）的最新学术观点。