第一代TKI

第一代TKI（First-generation TKIs）是指人类历史上首批研发成功并获批上市的酪氨酸激酶抑制剂。这一代药物的出现被视为现代肿瘤学的“登月时刻”，它们首次实现了针对肿瘤特定驱动基因（如 BCR-ABL1 和 EGFR）的精准打击，将癌症治疗从“地毯式轰炸”（化疗）带入了“精确制导”时代。代表药物包括治疗慢性粒细胞白血病（CML）的伊马替尼（Imatinib）和治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）。虽然第一代 TKI 具有革命性疗效，但由于其主要通过可逆性 ATP 竞争结合靶点，结合力相对较弱，且容易因激酶结构域发生二次突变（如 T315I, T790M）而产生耐药。

1st Gen TKIs

The Pioneers (点击展开)

                   一代宗师：伊马替尼分子结构

靶向治疗的基石

CML 代表药	伊马替尼 (Imatinib)
EGFR 代表药	吉非替尼 (Gefitinib) 厄洛替尼 (Erlotinib) 埃克替尼 (Icotinib)
结合机制	ATP 竞争性 (可逆)
关键耐药	T315I (CML) T790M (NSCLC)
上市年份	2001 (FDA/Gleevec) 2003 (FDA/Iressa)
临床地位	多数已转为一线或辅助 部分被二三代取代
中国原研	埃克替尼 (凯美纳)

历史地位：两个“第一次”

第一代 TKI 的诞生，解决了两个困扰医学界已久的致命疾病，确立了“基因驱动癌症”的理论。

• CML 的“慢性病化”：
  伊马替尼（代号 STI571）的问世将慢性粒细胞白血病（CML）的 5 年生存率从 30% 提升至 90% 以上。它证明了针对单一融合基因（BCR-ABL1）的靶向抑制足以控制一种复杂的恶性肿瘤。
• 实体瘤的“精准化”：
  吉非替尼 和 厄洛替尼 证明了 TKI 在实体瘤（肺癌）中同样有效。更重要的是，通过对吉非替尼疗效的回顾性分析（如 IPASS 研究），人类发现了 EGFR敏感突变，确立了“先检测基因，后用药”的精准医疗范式。

分子机制与局限：可逆结合

ATP 竞争者的宿命

第一代 TKI 的设计思路是模拟 ATP 的腺嘌呤环，通过氢键与激酶活性中心的铰链区（Hinge region）结合，竞争性地挤走 ATP。

特征	优势	劣势/耐药原因
结合方式	可逆性结合 (Reversible)，药物代谢后靶点功能可恢复，安全性较好。	结合不够牢固。一旦激酶发生空间位阻突变（如 T790M, T315I），药物很容易被“挤”出来。
选择性	对突变型激酶有较高的亲和力。	对野生型激酶（WT-EGFR）也有较强抑制，导致皮疹、腹泻等脱靶毒性明显。
入脑能力	因药物而异（厄洛替尼略好于吉非替尼）。	总体较弱。是 P-糖蛋白（P-gp）的底物，容易被血脑屏障泵出，导致脑转移控制不佳。

副作用谱：皮疹与水肿

由于第一代 TKI 的靶点特异性不如后来者，它们通常带有较为明显的“类效应”副作用。

• EGFR-TKI (吉非替尼/厄洛替尼)：
  主要攻击皮肤和胃肠道（因野生型 EGFR 在这些组织高表达）。典型表现为痤疮样皮疹（Face/Back Acne）和腹泻。
  注： 凯美纳（埃克替尼）通过结构微调，副作用相对较轻。
• BCR-ABL TKI (伊马替尼)：
  由于抑制了 PDGFR 和 c-Kit，常引起眼睑水肿、下肢水肿、肌肉痉挛和轻度恶心。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, et al. (2001). Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. New England Journal of Medicine. 2001;344(14):1031-1037.
[里程碑]：伊马替尼的 I 期临床试验结果。被誉为癌症治疗史上最著名的临床试验之一，展示了靶向药“起死回生”的效果。

[2] Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. (2009). Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. New England Journal of Medicine. 2009;361(10):947-957.
[IPASS 研究]：明确了 EGFR 突变是吉非替尼疗效的预测因子，彻底改变了肺癌治疗的游戏规则，确立了亚裔、非吸烟、腺癌人群的获益优势。

[3] Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. (2004). Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. New England Journal of Medicine. 2004;350(21):2129-2139.
[机制发现]：首次在分子水平上揭示了为什么部分患者对吉非替尼有奇效（存在 EGFR 敏感突变），为精准医疗提供了理论基石。

           第一代 TKI · 知识图谱

代表药物	伊马替尼 (CML) • 吉非替尼 • 厄洛替尼 (NSCLC)
中国力量	埃克替尼 (贝达药业) - 中国首个小分子靶向药
核心缺陷	易耐药 (T790M/T315I) • 入脑差 • 皮疹/腹泻重
后续演变	进化为 第二代TKI (不可逆/广谱) 及 第三代TKI (选择性/抗耐药)