“第四代 TKI”的版本间的差异

2026年1月24日 (六) 19:29的最新版本

第四代 TKI（Fourth-generation TKIs）是指为了克服第三代酪氨酸激酶抑制剂（如 奥希替尼、劳拉替尼）获得性耐药而研发的新一代分子靶向药物。在非小细胞肺癌（NSCLC）领域，第四代 EGFR-TKI 的核心使命是攻克 C797S 突变。C797S 是导致奥希替尼耐药的最主要靶点内机制，它通过改变激酶结构域的半胱氨酸残基，使三代药物无法形成共价键。第四代药物通常采用变构抑制（Allosteric Inhibition）或不依赖 Cys797 的可逆结合模式，甚至引入 PROTAC（蛋白降解剂）技术，旨在实现对“三重突变”（Del19/T790M/C797S）的有效抑制。目前，多数第四代 TKI 仍处于临床试验阶段。

4th Gen TKIs

Next-Gen Inhibitors (点击展开)

                   C797S 突变阻断三代药结合

后奥希替尼时代

研发目标	克服 3代 TKI 耐药
核心靶点 (EGFR)	C797S 突变
核心靶点 (ALK)	复合突变 (Compound mutations)
代表药物 (EGFR)	BLU-945 BBT-176 TQB3804 (中国)
代表药物 (ALK)	NVL-655
主要机制	变构抑制 / 可逆结合蛋白降解 (PROTAC)
临床状态	多处于 I/II 期临床

C797S：三代药物的“阿喀琉斯之踵”

第三代 EGFR-TKI（如奥希替尼）的成功依赖于其与 EGFR 激酶结构域 ATP 结合口袋边缘的第 797 位半胱氨酸 (Cys797) 形成不可逆的共价键。

耐药机制：
当癌细胞发生 C797S 突变时，半胱氨酸（Cysteine）被丝氨酸（Serine）取代。丝氨酸无法与奥希替尼形成共价键，导致药物结合力大幅下降，从而失效。这约占奥希替尼一线治疗后耐药机制的 7%，二线治疗后耐药的 10-26%。
顺式与反式 (Cis vs Trans)：
如果 C797S 与 T790M 位于同一条 DNA 链上（顺式），则对所有现有 TKI（1-3代）均耐药，这是四代药物主要攻克的难关。如果位于不同链（反式），则“一代+三代”联合疗法可能有效。

   变构抑制剂避开 ATP 口袋结合示意

研发路径：多管齐下的突围

不依赖 Cys797 的新策略

为了绕过 C797S 位点，科学家们开发了多种新型抑制剂，主要分为变构抑制剂和新一代可逆/可降解抑制剂。

药物代号	机制类型	特点与进展
BLU-945	变构抑制剂	结合于 EGFR 的非活性口袋，不依赖 Cys797。在 SYMPHONY 研究中显示出对 C797S 的抑制活性，常与奥希替尼联用。
BBT-176	可逆 ATP 竞争	设计用于靶向 C797S 包含的三重突变。早期临床显示 ctDNA 突变丰度下降。
JIN-A02	口服 TKI	针对 C797S 优化的新型分子，具有高透脑性。
TQB3804	第四代 TKI	中国原研 (正大天晴)。临床前数据显示能克服 1/2/3 代耐药，包括 C797S。

未来方向：PROTAC 技术

除了传统的 TKI，PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）被认为是“第四代”疗法的有力竞争者。

降解而非抑制：
TKI 只是占据激酶口袋，而 PROTAC 分子一端结合 EGFR，另一端招募 E3 泛素连接酶，给 EGFR 打上“泛素”标签，使其被细胞内的垃圾处理站（蛋白酶体）直接降解。
克服多种耐药：
理论上，无论发生何种突变（只要药物还能结合），PROTAC 都能将蛋白降解，因此具有克服 C797S 甚至旁路激活的潜力。

       学术参考文献与权威点评

[1] Thress KS, Paweletz CP, Felip E, et al. (2015). Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer harboring EGFR T790M. Nature Medicine. 2015;21(6):560-562.
[耐药机制]：首次报道了 C797S 突变是导致奥希替尼耐药的关键机制，明确了第四代药物必须攻克的靶点。

[2] Jänne PA, et al. (2022). Preliminary safety and activity of BLU-945, a potent, highly selective, next-generation EGFR inhibitor, in EGFR-mutant NSCLC. AACR Annual Meeting. 2022.
[临床进展]：SYMPHONY 研究的早期数据，展示了 BLU-945 作为第四代变构抑制剂在人体中的安全性及降低 ctDNA 的能力。

[3] To C, Beyett TS, Jang J, et al. (2019). Allosteric Inhibition of EGFR Mutant L858R Overcomes Third-Generation Drug Resistance. Cancer Discovery. 2019;9(7):926-943.
[药理基础]：详细解析了变构抑制剂如何与 ATP 竞争性抑制剂（三代药）产生协同效应，为“三代+四代”联合用药提供了理论依据。

           第四代 TKI · 知识图谱

前代药物	奥希替尼 (三代) • 阿美替尼 • 伏美替尼
耐药靶点	C797S (EGFR) • G1202R (ALK, 需劳拉替尼/NVL-655)
竞争技术	PROTAC • ADC (如 HER3-DXd) • 双特异性抗体
核心挑战	单一药物疗效有限，未来可能需要联合治疗 (Combo)

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      <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
          <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
-             <strong>[[第四代 TKI]]</strong>（<strong>[[Fourth-generation TKIs]]</strong>）是指专门设计用于克服第三代 <strong>[[酪氨酸激酶抑制剂]]</strong>（<strong>[[TKI]]</strong>）耐药后的 <strong>[[获得性耐药]]</strong>（<strong>[[Acquired Resistance]]</strong>）的新型 <strong>[[小分子]]</strong> <strong>[[靶向药物]]</strong>。目前，该领域的研发重点集中于 <strong>[[非小细胞肺癌]]</strong>（<strong>[[NSCLC]]</strong>）中的 <strong>[[ALK]]</strong>（<strong>[[间变性淋巴瘤激酶]]</strong>）和 <strong>[[EGFR]]</strong>（<strong>[[表皮生长因子受体]]</strong>）通路。<strong>[[第四代 TKI]]</strong>（如 <strong>[[Neladalkib]]</strong> 或 <strong>[[BLU-945]]</strong>）的核心优势在于其能够精准打击 <strong>[[复合突变]]</strong>（<strong>[[Compound Mutation]]</strong>）及 <strong>[[溶剂前沿突变]]</strong>（<strong>[[Solvent Front Mutation]]</strong>），同时具备极佳的 <strong>[[脑渗透性]]</strong>（<strong>[[Brain Penetrance]]</strong>）和更高的 <strong>[[激酶选择性]]</strong>。
+             <strong>第四代 TKI</strong>（Fourth-generation TKIs）是指为了克服第三代酪氨酸激酶抑制剂（如 <strong>[[奥希替尼]]</strong>、[[劳拉替尼]]）获得性耐药而研发的新一代分子靶向药物。在非小细胞肺癌（NSCLC）领域，第四代 EGFR-TKI 的核心使命是攻克 <strong>[[C797S]]</strong> 突变。C797S 是导致奥希替尼耐药的最主要靶点内机制，它通过改变激酶结构域的半胱氨酸残基，使三代药物无法形成共价键。第四代药物通常采用<strong>变构抑制</strong>（Allosteric Inhibition）或不依赖 Cys797 的可逆结合模式，甚至引入 <strong>[[PROTAC]]</strong>（蛋白降解剂）技术，旨在实现对“三重突变”（Del19/T790M/C797S）的有效抑制。目前，多数第四代 TKI 仍处于临床试验阶段。
          </p>
      </div>
-     <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
+     <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
          <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
-             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">第四代 TKI</div>
+             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">4th Gen TKIs</div>
-             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">[[4th Gen TKIs]] · 点击展开详情</div>
+             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Next-Gen Inhibitors (点击展开)</div>
          </div>
          <div class="mw-collapsible-content">
              <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
-                 <div style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;">
+                 <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
-                    <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px;">[[TKI]] Evolution Icon</div>
+                    [[Image:C797S_mutation_mechanism_blocking_3rd_gen.png|100px|C797S 突变阻断三代药结合]]
                  </div>
-                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">下一代[[靶向治疗]]药物</div>
+                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">后奥希替尼时代</div>
              </div>
              <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                  <tr>
-                     <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">核心靶点</th>
+                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">研发目标</th>
-                     <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>[[ALK]] / [[EGFR]] / [[ROS1]]</strong></td>
+                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">克服 3代 TKI 耐药</td>
                  </tr>
                  <tr>
-                     <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要挑战</th>
+                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">核心靶点 (EGFR)</th>
-                     <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[复合突变]] / [[C797S]]</td>
+                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>[[C797S]]</strong> 突变</td>
                  </tr>
                  <tr>
-                     <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">研发重点</th>
+                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">核心靶点 (ALK)</th>
-                     <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[TRK节省]] / [[高选择性]]</td>
+                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;"><strong>[[复合突变]]</strong> (Compound mutations)</td>
                  </tr>
                  <tr>
-                     <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">代表候选药</th>
+                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">代表药物 (EGFR)</th>
-                     <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[Neladalkib]], [[BLU-945]]</td>
+                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;"><strong>[[BLU-945]]</strong><br><strong>[[BBT-176]]</strong><br>TQB3804 (中国)</td>
                  </tr>
                  <tr>
-                     <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">临床阶段</th>
+                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">代表药物 (ALK)</th>
-                     <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[Phase 1/2]] 及 NDA 前期</td>
+                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">NVL-655</td>
+                </tr>
+                 <tr>
+                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要机制</th>
+                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">变构抑制 / 可逆结合<br>蛋白降解 ([[PROTAC]])</td>
                  </tr>
                  <tr>
-                     <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">给药途径</th>
+                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">临床状态</th>
-                     <td style="padding: 10px 12px;">[[口服]] (Oral)</td>
+                     <td style="padding: 6px 12px; color: #0f172a;">多处于 I/II 期临床</td>
                  </tr>
              </table>
@@ 第51行： / 第55行： @@
      </div>
-     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">设计机制：针对耐药图谱的结构优化</h2>
+     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">C797S：三代药物的“阿喀琉斯之踵”</h2>
      <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
-         <strong>[[第四代 TKI]]</strong> 的药理学核心在于其针对性解决第三代 <strong>[[TKI]]</strong>（如 <strong>[[奥希替尼]]</strong> 或 <strong>[[劳拉替尼]]</strong>）失效后的分子瓶颈：
+         第三代 EGFR-TKI（如[[奥希替尼]]）的成功依赖于其与 EGFR 激酶结构域 ATP 结合口袋边缘的第 797 位<strong>半胱氨酸 (Cys797)</strong> 形成不可逆的共价键。
      </p>
      <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
-         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>克服顺式复合突变：</strong> 针对 <strong>[[EGFR]]</strong> 中的 <strong>[[T790M]]</strong>+<strong>[[C797S]]</strong>（<strong>[[Cis]]</strong>）突变，<strong>[[第四代 TKI]]</strong> 通过变构结合或新型 <strong>[[ATP竞争性]]</strong> 模式避开 797 位 <strong>[[半胱氨酸]]</strong> 突变带来的 <strong>[[共价结合]]</strong> 障碍。</li>
+         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>耐药机制：</strong>
-        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>大环结构设计：</strong> 针对 <strong>[[ALK]]</strong> 的 <strong>[[Neladalkib]]</strong>（<strong>[[NVL-655]]</strong>）利用更加紧凑的 <strong>[[大环]]</strong>（<strong>[[Macrocycle]]</strong>）构象，能够深入突变的 <strong>[[ATP结合口袋]]</strong>，有效抑制 <strong>[[G1202R]]</strong> 及其衍生出的各种 <strong>[[复合突变]]</strong>。</li>
+            <br>当癌细胞发生 <strong>C797S</strong> 突变时，半胱氨酸（Cysteine）被丝氨酸（Serine）取代。丝氨酸无法与奥希替尼形成共价键，导致药物结合力大幅下降，从而失效。这约占奥希替尼一线治疗后耐药机制的 7%，二线治疗后耐药的 10-26%。</li>
-         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>TRK 节省型设计：</strong> 为了降低由脱靶抑制 <strong>[[TRK 激酶]]</strong>（<strong>[[TRK Kinase]]</strong>）引起的神经毒性（如头晕、平衡失调），<strong>[[第四代 TKI]]</strong> 强调极高的 <strong>[[激酶选择性]]</strong>，从而提升 <strong>[[治疗指数]]</strong>（<strong>[[Therapeutic Index]]</strong>）。</li>
+         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>顺式与反式 (Cis vs Trans)：</strong>
+            <br>如果 C797S 与 T790M 位于同一条 DNA 链上（顺式），则对所有现有 TKI（1-3代）均耐药，这是四代药物主要攻克的难关。如果位于不同链（反式），则“一代+三代”联合疗法可能有效。</li>
      </ul>
+    [[Image:Fourth_gen_TKI_binding_mechanism_allosteric.png|100px|变构抑制剂避开 ATP 口袋结合示意]]
-     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床图谱：主流第四代 TKI 研发矩阵</h2>
+     <h2 style="background: #fff1f2; color: #9f1239; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #9f1239; font-weight: bold;">研发路径：多管齐下的突围</h2>
-     <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;">
+    <div style="background-color: #fff5f5; border-left: 5px solid #e11d48; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
-         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
+        <h3 style="margin-top: 0; color: #be123c; font-size: 1.1em;">不依赖 Cys797 的新策略</h3>
+        <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
+            为了绕过 C797S 位点，科学家们开发了多种新型抑制剂，主要分为变构抑制剂和新一代可逆/可降解抑制剂。
+        </p>
+    </div>
+     <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
+         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
              <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
-                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 20%;">靶点通路</th>
+                 <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">药物代号</th>
-                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">核心解决目标</th>
+                 <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569; width: 25%;">机制类型</th>
-                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #b91c1c;">代表候选药 (英文名)</th>
+                 <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af; width: 50%;">特点与进展</th>
-                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床价值</th>
              </tr>
              <tr>
-                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[ALK]]</td>
+                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;"><strong>[[BLU-945]]</strong></td>
-                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[G1202R]] 及复合突变</td>
+                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">变构抑制剂</td>
-                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[Neladalkib]]</strong> ([[NVL-655]])</td>
+                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">结合于 EGFR 的非活性口袋，不依赖 Cys797。在 SYMPHONY 研究中显示出对 C797S 的抑制活性，常与奥希替尼联用。</td>
-                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">强效入脑，克服 <strong>[[劳拉替尼]]</strong> 耐药。</td>
              </tr>
              <tr>
-                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[EGFR]]</td>
+                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;"><strong>[[BBT-176]]</strong></td>
-                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[C797S]] 顺式突变</td>
+                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">可逆 ATP 竞争</td>
-                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[BLU-945]]</strong> / <strong>[[BBT-176]]</strong></td>
+                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">设计用于靶向 C797S 包含的三重突变。早期临床显示 ctDNA 突变丰度下降。</td>
-                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">解决三代药耐药后的无药可用困境。</td>
              </tr>
              <tr>
-                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[ROS1]]</td>
+                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;"><strong>[[JIN-A02]]</strong></td>
-                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[G2032R]] 溶剂前沿</td>
+                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">口服 TKI</td>
-                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[瑞普替尼]]</strong> ([[Repotrectinib]]) *部分定义</td>
+                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">针对 C797S 优化的新型分子，具有高透脑性。</td>
-                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">针对多重耐药的高选择性抑制。</td>
+            </tr>
+            <tr>
+                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">TQB3804</td>
+                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">第四代 TKI</td>
+                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>中国原研</strong> (正大天晴)。临床前数据显示能克服 1/2/3 代耐药，包括 C797S。</td>
              </tr>
          </table>
      </div>
-     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：基于耐药演化的精准序贯</h2>
+     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">未来方向：PROTAC 技术</h2>
+    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
+        除了传统的 TKI，<strong>[[PROTAC]]</strong>（蛋白水解靶向嵌合体）被认为是“第四代”疗法的有力竞争者。
+    </p>
      <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
-         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>分子随访与液体活检：</strong> 在 <strong>[[第三代 TKI]]</strong> 治疗进展（<strong>[[PD]]</strong>）后，必须通过 <strong>[[二代测序]]</strong> (<strong>[[NGS]]</strong>) 或 <strong>[[液体活检]]</strong> (<strong>[[Liquid Biopsy]]</strong>) 确认具体的 <strong>[[耐药突变]]</strong> 图谱。</li>
+         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>降解而非抑制：</strong>
-         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>早诊早治与临床入组：</strong> 鉴于 <strong>[[第四代 TKI]]</strong> 多处于临床试验阶段，对于携带 <strong>[[C797S]]</strong> 或 <strong>[[G1202R]]</strong> 复合突变的患者，应积极考虑参加如 <strong>[[ALKOVE-1]]</strong> 等关键临床研究。</li>
+            <br>TKI 只是占据激酶口袋，而 PROTAC 分子一端结合 EGFR，另一端招募 E3 泛素连接酶，给 EGFR 打上“泛素”标签，使其被细胞内的垃圾处理站（蛋白酶体）直接降解。</li>
-        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>脑转移的主动管理：</strong> <strong>[[第四代 TKI]]</strong> 的 <strong>[[脑渗透性]]</strong> 优势使其成为伴有 <strong>[[脑膜转移]]</strong> 患者的重点考虑对象。</li>
+         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>克服多种耐药：</strong>
+            <br>理论上，无论发生何种突变（只要药物还能结合），PROTAC 都能将蛋白降解，因此具有克服 C797S 甚至旁路激活的潜力。</li>
      </ul>
-    <div style="margin: 40px 0; border: 1.2px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; padding: 25px; background-color: #ffffff;">
+     <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
-        <h3 style="margin-top: 0; color: #0f172a; font-size: 1.15em; margin-bottom: 20px; border-bottom: 2px solid #3b82f6; display: inline-block; padding-bottom: 5px;">关键相关概念</h3>
-        <div style="display: flex; flex-direction: column; gap: 12px; font-size: 0.95em;">
-            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[复合突变]]</strong> (<strong>[[Compound Mutation]]</strong>)：肿瘤细胞在同一条等位基因上累积的多个点突变，是 <strong>[[第四代 TKI]]</strong> 的主战场。</div>
-            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[溶剂前沿突变]]</strong> (<strong>[[Solvent Front]]</strong>)：激酶结合口袋边缘的突变，是导致前几代药物失效的主要原因。</div>
-            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[劳拉替尼]]</strong> (<strong>[[Lorlatinib]]</strong>)：最具代表性的第三代 <strong>[[ALK-TKI]]</strong>，其耐药后的管理直接催生了 <strong>[[第四代 TKI]]</strong> 的诞生。</div>
-            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[TRK 节省]]</strong> (<strong>[[TRK-sparing]]</strong>)：现代 <strong>[[TKI]]</strong> 研发的核心安全性追求，旨在减少神经系统副作用。</div>
-        </div>
-    </div>
-     <div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.7; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.5px solid #0f172a; padding-top: 25px; text-align: left;">
          <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
          <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
-             [1] <strong>Lin JJ, et al.</strong> <em>Next-generation ALK inhibitors for the treatment of ALK-rearranged NSCLC.</em> <strong>[[The Lancet Oncology]]</strong>.<br>
+             [1] <strong>Thress KS, Paweletz CP, Felip E, et al. (2015).</strong> <em>Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer harboring EGFR T790M.</em> <strong>[[Nature Medicine]]</strong>. 2015;21(6):560-562.<br>
-             <span style="color: #475569;">[学术点评]：该综述全面总结了以 <strong>[[Neladalkib]]</strong> 为代表的第四代抑制剂如何通过分子建模突破三代耐药限制。</span>
+             <span style="color: #475569;">[耐药机制]：首次报道了 C797S 突变是导致奥希替尼耐药的关键机制，明确了第四代药物必须攻克的靶点。</span>
+        </p>
+        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
+            [2] <strong>Jänne PA, et al. (2022).</strong> <em>Preliminary safety and activity of BLU-945, a potent, highly selective, next-generation EGFR inhibitor, in EGFR-mutant NSCLC.</em> <strong>[[AACR Annual Meeting]]</strong>. 2022.<br>
+            <span style="color: #475569;">[临床进展]：SYMPHONY 研究的早期数据，展示了 BLU-945 作为第四代变构抑制剂在人体中的安全性及降低 ctDNA 的能力。</span>
          </p>
          <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
-             [2] <strong>Nagano T, et al.</strong> <em>Fourth-generation EGFR TKIs: Breaking the barrier of C797S resistance.</em> <strong>[[Cancer Discovery]]</strong>.<br>
+             [3] <strong>To C, Beyett TS, Jang J, et al. (2019).</strong> <em>Allosteric Inhibition of EGFR Mutant L858R Overcomes Third-Generation Drug Resistance.</em> <strong>[[Cancer Discovery]]</strong>. 2019;9(7):926-943.<br>
-             <span style="color: #475569;">[学术点评]：揭示了 <strong>[[第四代 TKI]]</strong> 针对 <strong>[[EGFR]]</strong> 复合突变独特的变构与共价结合策略。</span>
+             <span style="color: #475569;">[药理基础]：详细解析了变构抑制剂如何与 ATP 竞争性抑制剂（三代药）产生协同效应，为“三代+四代”联合用药提供了理论依据。</span>
          </p>
      </div>
      <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
-         <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: left; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
+         <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
-             第四代 TKI (4th Gen TKIs) · 知识图谱导航
+             第四代 TKI · 知识图谱
          </div>
          <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
              <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
-                 <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">涉及靶点</td>
+                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">前代药物</td>
-                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[ALK]] • [[EGFR]] • [[ROS1]] • [[RET]] • [[NTRK]]</td>
+                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[奥希替尼]] (三代) • [[阿美替尼]] • [[伏美替尼]]</td>
              </tr>
              <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
-                 <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">克服变异</td>
+                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">耐药靶点</td>
-                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[C797S]] • [[G1202R]] • [[G2032R]] • [[复合突变]] • [[看门人突变]]</td>
+                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[C797S]]</strong> (EGFR) • <strong>[[G1202R]]</strong> (ALK, 需劳拉替尼/NVL-655)</td>
              </tr>
              <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
-                 <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">核心优势</td>
+                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">竞争技术</td>
-                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[脑渗透性]] • [[TRK 节省]] • [[大环结构]] • [[全谱抑制]]</td>
+                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[PROTAC]] • [[ADC]] (如 [[HER3-DXd]]) • 双特异性抗体</td>
+            </tr>
+            <tr>
+                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">核心挑战</td>
+                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">单一药物疗效有限，未来可能需要<strong>联合治疗</strong> (Combo)</td>
              </tr>
          </table>

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