PD173074

PD173074 是一种强效且高度选择性的 成纤维细胞生长因子受体（FGFR）激酶抑制剂。其化学结构属于 吡啶并嘧啶（Pyrido[2,3-d]pyrimidine）类，对 FGFR1 展现出纳米级的抑制活性（$IC_{50} \approx 25$ nM）。通过与激酶结构域中的 ATP 结合口袋 竞争，该化合物能有效阻断受体自磷酸化及下游 MAPK/ERK 和 PI3K/AKT 信号通路。虽然 PD173074 未获批用于人体临床，但它作为实验室研究的“金标准”工具药，在验证 FGFR1 扩增 的致癌性、研究肿瘤 血管生成 以及维持 多能干细胞 基态等方面发挥了决定性作用。

PD173074

Selective FGFR Inhibitor · 点击展开

FGFR ATP-competitive Binding

核心工具化合物

主要靶点	FGFR1, FGFR3
CAS 登记号	219580-11-7
化学分子式	$C_{28}H_{41}N_{7}O_{3}$
分子量	523.67 Da
$IC_{50}$ (FGFR1)	~25 nM
激酶选择性	对 FGFR 的亲和力比对 VEGFR2 高 >1000 倍

药理机制：精准占据 ATP 催化口袋

PD173074 的生化效力源于其与 FGFR 激酶结构域 卓越的结构匹配度：

• 竞争性抑制： PD173074 占据了激酶催化中心的 ATP 结合位点。由于其支架能与激酶铰链区形成特异性氢键，它能有效阻止 ATP 的进入，从而阻断 酪氨酸激酶 的活化。
• 卓越的选择性： 尽管许多抑制剂会跨家族作用于 VEGFR 或 PDGFR，PD173074 却表现出极窄的谱系特征。这使其成为区分肿瘤是否依赖 FGFR 信号而非其他血管生成通路的理想工具。
• 细胞效应： 在携带 FGFR1 过表达或突变的细胞中，PD173074 能诱导强烈的 G1 期 细胞周期阻滞 并启动 凋亡 级联。

科研应用：PD173074 在不同模型中的表现

研究领域	作用模型	核心观察 (Key Results)	科学价值
小细胞肺癌 (SCLC)	细胞系及异种移植瘤	显著抑制由 FGF2 驱动的生长。	确立 FGFR1 为 SCLC 关键靶点。
干细胞生物学	小鼠 mESCs	联合 CHIR99021（2i）维持基态。	揭示 FGF 信号在分化中的作用。
血管生成研究	内皮细胞模型	阻断 FGF 诱导的血管迁徙。	区分 FGFR 与 VEGFR 的功能。

科研策略：为何 PD173074 仍是首选工具？

• 靶点验证的金标准： 在肿瘤生物学中，若一种新型细胞系表现出对 PD173074 的极度敏感，通常意味着该肿瘤存在“FGFR 瘾” (Oncogene addiction)。
• 优异的体外稳定性： 虽然该化合物在生物体内的 药代动力学 表现（如半衰期）不足以支持临床应用，但其在细胞培养环境中的高稳定性和低非特异性毒性，使其成为体外实验的首选。
• 研发先驱意义： PD173074 的化学骨架启发了多款后期进入临床的 FGFR 抑制剂，包括针对 胆管癌 和 尿路上皮癌 的精准药物。

关键相关概念

FGFR1：成纤维细胞生长因子受体 1，在多种实体瘤中存在基因扩增。

2i 培养基：用于维持干细胞多能性的核心组合，PD173074 是其中的关键组分之一。

ATP 竞争性：描述小分子药物占据激酶活性口袋以阻断催化反应的通用模式。

厄达替尼 (Erdafitinib)：一种基于此类早期研究成功商业化的泛 FGFR 抑制剂。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Mohammadi M, et al. (1998). Structures of the tyrosine kinase domain of fibroblast growth factor receptor in complex with inhibitors. Science. 276(5314):955-60.
[学术点评]：解析了 PD173074 与 FGFR 结合的晶体结构，确立了其高选择性抑制的结构生物学基础。

[2] Pardo OE, et al. (2009). The fibroblast growth factor receptor inhibitor PD173074 is a potent antagonist of small cell lung cancer growth in vitro and in vivo. Cancer Research.
[学术点评]：[Academic Review] 级文献。系统论证了 PD173074 在小细胞肺癌转化医学研究中的决定性价值。

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