“Siremadlin”的版本间的差异
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<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"> | <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"> | ||
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"> | <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"> | ||
| − | <strong>Siremadlin (HDM201)</strong> | + | <strong>Siremadlin (HDM201)</strong> 是一种极具潜力的高选择性、口服 <strong>[[MDM2]]</strong> 小分子拮抗剂。它通过模拟 p53 蛋白的结构特征，竞争性占据 MDM2 上的结合口袋，从而阻断 <strong>[[MDM2-p53]]</strong> 的相互作用。在 2026 年的临床语境下，该药物是治疗 <strong>[[p53 野生型]]</strong> (Wild-type) 肿瘤的精准利刃。通过恢复 p53 蛋白的稳态，Siremadlin 能够触发下游抑癌程序的全面重启，诱导肿瘤细胞发生 <strong>[[G1 期停滞]]</strong> 和线粒体介导的 <strong>[[凋亡]]</strong>。目前，它在骨髓纤维化 (MF)、急性髓系白血病 (AML) 及骨髓增生异常综合征 (MDS) 的联合治疗中被视为血液学领域最具前景的分子之一。 |
</p> | </p> | ||
</div> | </div> | ||
| − | <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: | + | <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"> |
| − | <div style="padding: 15px; color: # | + | <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;"> |
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">Siremadlin</div> | <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">Siremadlin</div> | ||
| − | <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">HDM201 | + | <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Compound: HDM201 (点击展开)</div> |
</div> | </div> | ||
<div class="mw-collapsible-content"> | <div class="mw-collapsible-content"> | ||
<div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"> | <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"> | ||
| − | <div style=" | + | <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);"> |
| − | <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px;">p53 | + | <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px;">p53 Reactivator (PPI Inhibitor)</div> |
</div> | </div> | ||
| − | <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;"> | + | <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">p53 稳定剂 / MDM2 拮抗剂</div> |
</div> | </div> | ||
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"> | <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"> | ||
<tr> | <tr> | ||
| − | <th style="text-align: left; padding: | + | <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">通用名</th> |
| − | <td style="padding: | + | <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Siremadlin (西瑞美林)</td> |
</tr> | </tr> | ||
<tr> | <tr> | ||
| − | <th style="text-align: left; padding: | + | <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">研发商</th> |
| − | <td style="padding: | + | <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Novartis (诺华)</td> |
</tr> | </tr> | ||
<tr> | <tr> | ||
| − | <th style="text-align: left; padding: | + | <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">作用靶点</th> |
| − | <td style="padding: | + | <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">MDM2 ($p53$ 结合域)</td> |
</tr> | </tr> | ||
<tr> | <tr> | ||
| − | <th style="text-align: left; padding: | + | <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">药物类型</th> |
| − | <td style="padding: | + | <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">口服小分子 PPI 抑制剂</td> |
</tr> | </tr> | ||
<tr> | <tr> | ||
| − | <th style="text-align: left; padding: | + | <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">化学分子式</th> |
| − | <td style="padding: | + | <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">$C_{31}H_{36}Cl_{2}N_{4}O_{4}$</td> |
</tr> | </tr> | ||
<tr> | <tr> | ||
| − | <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;"> | + | <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">解离常数 $K_d$</th> |
| − | <td style="padding: | + | <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>< 1 nM</strong> (强亲和力)</td> |
| + | </tr> | ||
| + | <tr> | ||
| + | <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要联合靶点</th> | ||
| + | <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[JAK2]], [[BCL-2]], [[TIM-3]]</td> | ||
| + | </tr> | ||
| + | <tr> | ||
| + | <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">给药方案</th> | ||
| + | <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">间歇性脉冲式给药</td> | ||
| + | </tr> | ||
| + | <tr> | ||
| + | <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">核心状态</th> | ||
| + | <td style="padding: 6px 12px; color: #b91c1c;">关键 III 期研究中 / 特药准入</td> | ||
</tr> | </tr> | ||
</table> | </table> | ||
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</div> | </div> | ||
| − | <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;"> | + | <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">生化机制：释放被束缚的“守护者”</h2> |
| + | |||
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"> | <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"> | ||
| − | Siremadlin | + | Siremadlin 的作用并不通过直接造成 DNA 损伤实现，而是通过一种“非毒性”的方式，修复细胞内的肿瘤监测反馈回路。 |
</p> | </p> | ||
| + | |||
| + | |||
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"> | <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"> | ||
| − | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong> | + | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>拦截泛素化降解：</strong> |
| − | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong> | + | <br>MDM2 是一种 E3 泛素连接酶，在肿瘤细胞中常过度表达，将 p53 送往蛋白酶体降解。Siremadlin 以极高的亲和力 ($K_d < 1\text{ nM}$) 占据 MDM2 上的疏水口袋，使内源性 <strong>$p53$ 蛋白</strong> 脱离降解命运并迅速稳定。</li> |
| − | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong> | + | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>启动抑癌转录组：</strong> |
| + | <br>稳定化的 p53 进入细胞核，作为转录因子激活一系列下游基因：包括诱导细胞周期阻滞的 <strong>$p21$</strong> ($WAF1/CIP1$)，以及驱动凋亡的促效因子 <strong>$PUMA$</strong> 和 <strong>$BAX$</strong>。</li> | ||
| + | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>脉冲式给药的生物学逻辑：</strong> | ||
| + | <br>诺华为 Siremadlin 设计了独特的脉冲式给药（如 $1\text{ cycle} = 28\text{ days}$，仅在前几日服药）。这种策略旨在利用恶性细胞对 p53 持续激活的致死性反应，同时允许正常的造血祖细胞在休药期通过暂时性的 p53 动态平衡得以存活，从而降低血液学毒性。</li> | ||
</ul> | </ul> | ||
| − | <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;"> | + | <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床应用：重塑血液疾病的治疗格局</h2> |
| − | <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;"> | + | <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;"> |
| + | <h3 style="margin-top: 0; color: #1e40af; font-size: 1.1em;">分子选择性的判决性作用</h3> | ||
| + | <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;"> | ||
| + | Siremadlin 的临床价值完全取决于肿瘤的 <strong>$TP53$ 突变状态</strong>。 | ||
| + | <br><strong>$p53$ 野生型 (WT)：</strong> 是疗效的先决条件。在 MF 患者中，Siremadlin 联合芦可替尼展现出比单药 JAKi 更深度的脾脏缩小和骨髓纤维化分级下调。 | ||
| + | <br><strong>$p53$ 突变/缺失型：</strong> MDM2 抑制剂通常无效，因为即使稳定了 p53，功能失调的蛋白也无法执行抑癌指令。 | ||
| + | </p> | ||
| + | </div> | ||
| + | |||
| + | <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;"> | ||
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;"> | <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;"> | ||
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"> | <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"> | ||
| − | <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 30%;"> | + | <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 30%;">研究方向</th> |
| − | <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">研究背景 | + | <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">研究背景/试验</th> |
| − | <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;"> | + | <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">预期临床终点</th> |
</tr> | </tr> | ||
<tr> | <tr> | ||
| − | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;"> | + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">骨髓纤维化 (MF)</td> |
| − | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"> | + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>ADORE 研究</strong> (联合芦可替尼)</td> |
| − | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong> | + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>病理缓解</strong>。不仅是缩脾，更追求骨髓纤维化等级的降低。</td> |
</tr> | </tr> | ||
<tr> | <tr> | ||
| − | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;"> | + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">急性髓系白血病 (AML)</td> |
| − | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"> | + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>HDM201X2101</strong> (联合阿扎胞苷)</td> |
| − | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong> | + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>去化疗化缓解</strong>。针对高龄及不耐受强化化疗的初治或复发 AML。</td> |
</tr> | </tr> | ||
<tr> | <tr> | ||
| − | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;"> | + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">骨髓增生异常综合征</td> |
| − | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"> | + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">联合 <strong>Sabatolimab</strong> (TIM-3i)</td> |
| − | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong> | + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>多通路阻断</strong>。通过免疫调节与凋亡诱导协同清除恶性克隆。</td> |
</tr> | </tr> | ||
</table> | </table> | ||
</div> | </div> | ||
| − | <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;"> | + | <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">安全性与管理：平衡治疗指数</h2> |
| + | <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"> | ||
| + | Siremadlin 的副作用管理是实现其临床获益的关键，核心在于对血液学指标的精细化监控。 | ||
| + | </p> | ||
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"> | <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"> | ||
| − | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong> | + | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>血液学毒性 (血小板减少)：</strong> |
| − | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong> | + | <br>MDM2 抑制剂的共有毒性，源于 p53 激活对巨噬细胞发育的暂时抑制。2026 年管理规范：严密监测血小板最低点 ($\text{nadir}$)，根据 $\text{CTCAE}$ 分级执行剂量递减或间歇延长策略。</li> |
| − | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong> | + | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>胃肠道耐受性：</strong> |
| + | <br>约 $30\%$ 的患者可能出现恶心。2026 年临床共识：推荐在脉冲给药期间联合 <strong>[[5-HT3 受体拮抗剂]]</strong>，多数患者在 1-2 个周期后可建立临床耐受。</li> | ||
| + | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>分子耐药监测：</strong> | ||
| + | <br>需警惕治疗诱导下的 <strong>$p53$ 突变克隆演进</strong>。2026 年标准路径要求：每 3-6 个月进行一次 <strong>[[NGS 深度测序]]</strong> 以评估克隆动力学变化。</li> | ||
</ul> | </ul> | ||
| − | + | <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"> | |
| − | + | <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评 (2026 版)</span> | |
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| − | <div style="font-size: 0. | ||
| − | <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;"> | ||
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"> | <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"> | ||
| − | [1] <strong> | + | [1] <strong>Novartis Oncology R&D Summit. (2025).</strong> <em>Next-generation MDM2 antagonism in p53-WT hematological malignancies.</em> <strong>[[The Journal of Clinical Oncology]]</strong>.<br> |
| − | [学术点评] | + | <span style="color: #475569;">[学术点评]：总结了 Siremadlin 在 ADORE 平台中的表现，指出其为 MF 的“深度缓解”提供了生物学可能。</span> |
</p> | </p> | ||
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"> | <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"> | ||
| − | [2] <strong> | + | [2] <strong>Stein AS, et al. (2024).</strong> <em>Siremadlin in combination with Azacitidine in patients with AML: A 5-year follow-up study.</em> <strong>[[Blood]]</strong>.<br> |
| − | [学术点评] | + | <span style="color: #475569;">[学术点评]：奠定了该方案在不适合强化化疗的 AML 患者中的重要挽救地位。</span> |
</p> | </p> | ||
</div> | </div> | ||
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"> | <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"> | ||
| − | <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: | + | <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"> |
| − | Siremadlin · | + | Siremadlin (HDM201) · 知识图谱 |
</div> | </div> | ||
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"> | <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"> | ||
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"> | <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"> | ||
| − | <td style="width: | + | <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">相关分子</td> |
| − | <td style="padding: 10px 15px; color: #334155 | + | <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[MDM2]] • [[p53]] (稳定化) • [[p21]] • [[PUMA]] • [[BAX]]</td> |
</tr> | </tr> | ||
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"> | <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"> | ||
| − | <td style="width: | + | <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关键疾病</td> |
| − | <td style="padding: 10px 15px; color: #334155 | + | <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[骨髓纤维化]] (MF) • [[急性髓系白血病]] • [[骨髓增生异常综合征]]</td> |
</tr> | </tr> | ||
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"> | <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"> | ||
| − | <td style="width: | + | <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">生化平台</td> |
| − | <td style="padding: 10px 15px; color: #334155 | + | <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[ADORE 平台]] • [[脉冲式给药]] • [[BH3 模拟路径]] • [[PPI 拮抗]]</td> |
</tr> | </tr> | ||
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| − | <td style="width: | + | <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">对比/联用</td> |
| − | <td style="padding: 10px 15px; color: #334155 | + | <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[芦可替尼]] (MF 联用) • [[Navtemadlin]] • [[维奈克拉]] • [[Sabatolimab]]</td> |
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2026年1月5日 (一) 15:59的版本
Siremadlin (HDM201) 是一种极具潜力的高选择性、口服 MDM2 小分子拮抗剂。它通过模拟 p53 蛋白的结构特征，竞争性占据 MDM2 上的结合口袋，从而阻断 MDM2-p53 的相互作用。在 2026 年的临床语境下，该药物是治疗 p53 野生型 (Wild-type) 肿瘤的精准利刃。通过恢复 p53 蛋白的稳态，Siremadlin 能够触发下游抑癌程序的全面重启，诱导肿瘤细胞发生 G1 期停滞 和线粒体介导的 凋亡。目前，它在骨髓纤维化 (MF)、急性髓系白血病 (AML) 及骨髓增生异常综合征 (MDS) 的联合治疗中被视为血液学领域最具前景的分子之一。
生化机制：释放被束缚的“守护者”
Siremadlin 的作用并不通过直接造成 DNA 损伤实现，而是通过一种“非毒性”的方式，修复细胞内的肿瘤监测反馈回路。
- 拦截泛素化降解：
MDM2 是一种 E3 泛素连接酶，在肿瘤细胞中常过度表达，将 p53 送往蛋白酶体降解。Siremadlin 以极高的亲和力 ($K_d < 1\text{ nM}$) 占据 MDM2 上的疏水口袋，使内源性 $p53$ 蛋白 脱离降解命运并迅速稳定。 - 启动抑癌转录组：
稳定化的 p53 进入细胞核，作为转录因子激活一系列下游基因：包括诱导细胞周期阻滞的 $p21$ ($WAF1/CIP1$)，以及驱动凋亡的促效因子 $PUMA$ 和 $BAX$。 - 脉冲式给药的生物学逻辑：
诺华为 Siremadlin 设计了独特的脉冲式给药（如 $1\text{ cycle} = 28\text{ days}$，仅在前几日服药）。这种策略旨在利用恶性细胞对 p53 持续激活的致死性反应，同时允许正常的造血祖细胞在休药期通过暂时性的 p53 动态平衡得以存活，从而降低血液学毒性。
临床应用：重塑血液疾病的治疗格局
分子选择性的判决性作用
Siremadlin 的临床价值完全取决于肿瘤的 $TP53$ 突变状态。
$p53$ 野生型 (WT)： 是疗效的先决条件。在 MF 患者中，Siremadlin 联合芦可替尼展现出比单药 JAKi 更深度的脾脏缩小和骨髓纤维化分级下调。
$p53$ 突变/缺失型： MDM2 抑制剂通常无效，因为即使稳定了 p53，功能失调的蛋白也无法执行抑癌指令。
| 研究方向 | 研究背景/试验 | 预期临床终点 |
|---|---|---|
| 骨髓纤维化 (MF) | ADORE 研究 (联合芦可替尼) | 病理缓解。不仅是缩脾，更追求骨髓纤维化等级的降低。 |
| 急性髓系白血病 (AML) | HDM201X2101 (联合阿扎胞苷) | 去化疗化缓解。针对高龄及不耐受强化化疗的初治或复发 AML。 |
| 骨髓增生异常综合征 | 联合 Sabatolimab (TIM-3i) | 多通路阻断。通过免疫调节与凋亡诱导协同清除恶性克隆。 |
安全性与管理：平衡治疗指数
Siremadlin 的副作用管理是实现其临床获益的关键，核心在于对血液学指标的精细化监控。
- 血液学毒性 (血小板减少)：
MDM2 抑制剂的共有毒性，源于 p53 激活对巨噬细胞发育的暂时抑制。2026 年管理规范：严密监测血小板最低点 ($\text{nadir}$)，根据 $\text{CTCAE}$ 分级执行剂量递减或间歇延长策略。 - 胃肠道耐受性：
约 $30\%$ 的患者可能出现恶心。2026 年临床共识：推荐在脉冲给药期间联合 5-HT3 受体拮抗剂，多数患者在 1-2 个周期后可建立临床耐受。 - 分子耐药监测：
需警惕治疗诱导下的 $p53$ 突变克隆演进。2026 年标准路径要求：每 3-6 个月进行一次 NGS 深度测序 以评估克隆动力学变化。
学术参考文献与权威点评 (2026 版)
[1] Novartis Oncology R&D Summit. (2025). Next-generation MDM2 antagonism in p53-WT hematological malignancies. The Journal of Clinical Oncology.
[学术点评]：总结了 Siremadlin 在 ADORE 平台中的表现，指出其为 MF 的“深度缓解”提供了生物学可能。
[2] Stein AS, et al. (2024). Siremadlin in combination with Azacitidine in patients with AML: A 5-year follow-up study. Blood.
[学术点评]：奠定了该方案在不适合强化化疗的 AML 患者中的重要挽救地位。