免疫排除型

$TGF\text{-}\beta$ 信号通路（Transforming Growth Factor beta Signaling Pathway）是一种进化上高度保守的细胞多功能调控机制。该通路在肿瘤生物学中表现出显著的双相性：在早期抑制肿瘤生长，而在晚期通过诱导上皮-间质转化（EMT）、促进基质纤维化以及抑制免疫应答来驱动肿瘤进展。它是介导免疫排除型肿瘤表型、阻碍 $CD8^+$ T 细胞浸润的核心分子开关。

$TGF\text{-}\beta$ · 调控中枢

TGF-beta Signaling (点击展开详细数据)

               TGF-beta 信号通路分子机制示意

从配体结合到 Smad 家族入核

核心配体	$TGF\text{-}\beta_{1, 2, 3}$
效应蛋白	$Smad2/3/4$
抑制方向	抗肿瘤免疫

[Image of the TGF-beta signaling pathway in the tumor microenvironment]

在肿瘤微环境中的免疫排除机制

$TGF\text{-}\beta$ 是目前已知最强的免疫抑制细胞因子之一，在免疫排除型肿瘤（如胰腺癌、膀胱癌）中起主导作用：

• 基质纤维化阻隔： $TGF\text{-}\beta$ 活化肿瘤相关成纤维细胞（CAFs），诱导I型胶原等胞外基质大量沉积，形成致密的物理屏障，将 $CD8^+$ T 细胞截留在肿瘤间质内。
• 趋化因子下调： 抑制肿瘤细胞及树突状细胞（DC）产生 $CXCL9/10/11$，从而削弱对效应淋巴细胞的募集能力。
• 诱导免疫抑制亚群： 促进向调节性T细胞（$T_{reg}$）的分化，并抑制抗原提呈细胞（APC）的成熟与 $MHC\text{-}II$ 类分子的表达。

临床干预与联合治疗策略

针对 $TGF\text{-}\beta$ 通路的异常激活，临床研究正致力于打破其造成的“免疫冷环境”：

• $TGF\text{-}\beta$ 陷阱蛋白（Traps）： 如 $M7824$（Bintrafusp alfa），同步阻断 $PD\text{-}L1$ 与 $TGF\text{-}\beta$ 通路，旨在将排除型肿瘤转化为响应型。
• 小分子激酶抑制剂： 针对 $TGF\text{-}\beta$ 受体 $I$（$ALK5$）的抑制剂，通过降低基质硬度，提升化疗或免疫治疗的渗透率。
• 辅助决策价值： 利用单细胞全息图谱监测 $p\text{-}Smad2/3$ 的入核水平，可作为预判免疫治疗原发性耐药的关键生物标志物。

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调节目标	$TGF\text{-}\beta$ 调控结果
$CD8^+$ T 细胞	抑制 $GrB$ / $IFN\text{-}\gamma$ 产生，驱动T细胞耗竭。