“良性变异”的版本间的差异

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|+ style="font-size: 1.3em; font-weight: bold; padding: 16px; color: #1e293b; background-color: #f8fafc; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; text-align: center;" | 良性变异 <br><span style="font-size: 0.8em; font-weight: normal; color: #64748b;">Benign Variant</span>
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|+ style="font-size: 1.3em; font-weight: bold; padding: 16px; color: #1e293b; background-color: #f8fafc; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; text-align: center;" | TMB 评估 <br><span style="font-size: 0.8em; font-weight: normal; color: #64748b;">Tumor Mutational Burden</span>
 
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     <div style="width: 70px; height: 70px; margin: 0 auto; background: linear-gradient(135deg, #10b981 0%, #059669 100%); border-radius: 20px; display: flex; align-items: center; justify-content: center; box-shadow: 0 4px 12px rgba(16, 185, 129, 0.2);">
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     <div style="width: 70px; height: 70px; margin: 0 auto; background: linear-gradient(135deg, #f43f5e 0%, #e11d48 100%); border-radius: 20px; display: flex; align-items: center; justify-content: center; box-shadow: 0 4px 12px rgba(225, 29, 72, 0.2);">
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         <span style="color: white; font-size: 1.4em; font-weight: bold;">PASS</span>
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         <span style="color: white; font-size: 1.4em; font-weight: bold;">TMB</span>
 
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     <div style="font-size: 0.8em; color: #94a3b8; margin-top: 18px; font-weight: normal;">ACMG 1/2 类（遗传多态性）</div>
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     <div style="font-size: 0.8em; color: #94a3b8; margin-top: 18px; font-weight: normal;">免疫治疗疗效预测关键标志物</div>
 
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! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500; width: 35%;" | 分类等级
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! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500; width: 40%;" | 检测指标
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155; font-weight: 600;" | Class 1 / Class 2
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155; font-weight: 600;" | 每 Mb 的突变数
 
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! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 判定概率
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! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 技术平台
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | **P ≤ 0.10**
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | [[WES测序]]、大 Panel
 
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! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 核心依据
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! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 高 TMB 定义
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | 群体高频率 (BA1)
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | 通常 ≥ 10 mut/Mb
 
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! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 临床影响
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! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 关联疗法
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | 无需干预
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | [[免疫检查点抑制剂]]
 
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! style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #64748b; font-weight: 500;" | 参考数据库
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! style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #64748b; font-weight: 500;" | 2025 趋势
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #334155;" | gnomAD, ClinVar
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #334155;" | 动态 TMB (bTMB)
 
|}
 
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'''良性变异'''（Benign Variant）是指经临床遗传学评估，证明不会导致疾病或对蛋白质功能无显著负面影响的基因组序列改变。'''在 2025 年的精准医疗中，良性变异的鉴定是过滤基因组“噪声”的关键。随着全基因组测序（WGS）揭示出数以百万计的变异，将这些正常的遗传多态性准确识别并分类为 ACMG 1/2 类，是防止医疗过度干预、确保诊断资源精准投向真实致病驱动因素的核心保障。'''
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<div style="padding: 0 3%; line-height: 1.6;">
  
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'''肿瘤突变负荷'''（Tumor Mutational Burden，简称 '''TMB'''）是指肿瘤基因组中去除生殖系变异后的体细胞突变总数。在 2025 年的精准医疗中，TMB 已被公认为评估肿瘤产生新抗原潜力及预测免疫检查点抑制剂（ICI）疗效的核心生物标志物。随着测序技术的下沉，如何从静态的组织 TMB 转向基于液体活检的动态 TMB（bTMB）监测，已成为临床免疫组学研究的关键前沿。
  
  
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根据 **[[ACMG变异分类标准]]**，良性变异分为 1 类（良性）和 2 类（可能良性）。在临床报告中，这类变异通常被视为人类进化的自然多样性体现，不建议基于此类结果进行任何形式的治疗计划调整或预防性手术。
 
  
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== 2025 年良性变异的量化判定标准 ==
+
根据 **[[NCCN指南]]** 与 **[[CSCO指南]]** 2025 修订版，TMB 的高低直接影响帕博利珠单抗（K 药）等药物在实体瘤中的跨癌种应用决策。
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在贝叶斯评估框架下，良性变异的判定主要依赖于群体频率证据（BA1/BS1）及功能实验证据（BS3）：
 
  
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<div style="overflow-x: auto; width: 85%; margin: 25px auto;">
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== 核心技术参数与评价体系 ==
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TMB 的计算通常基于全外显子组测序（WES）或覆盖范围足够的靶向大 Panel（通常需超过 1.0 Mb 覆盖区）。
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<div style="overflow-x: auto; width: 88%; margin: 25px auto;">
 
{| class="wikitable" style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1px solid #e2e8f0; box-shadow: 0 2px 8px rgba(0,0,0,0.05); font-size: 0.92em; background-color: #ffffff;"
 
{| class="wikitable" style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1px solid #e2e8f0; box-shadow: 0 2px 8px rgba(0,0,0,0.05); font-size: 0.92em; background-color: #ffffff;"
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|+ style="font-weight: bold; font-size: 1.1em; margin-bottom: 12px; color: #1e293b;" | 良性变异分类及其判读特征 (2025 修订版)
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|+ style="font-weight: bold; font-size: 1.1em; margin-bottom: 12px; color: #1e293b;" | TMB 检测维度对比 (2025 版)
 
|- style="background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 2px solid #e2e8f0;"
 
|- style="background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 2px solid #e2e8f0;"
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! style="text-align: left; padding: 12px; width: 22%;" | 分类等级
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! style="text-align: left; padding: 12px; width: 25%;" | 检测类型
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! style="text-align: left; padding: 12px; width: 25%;" | 贝叶斯后验概率 (P)
+
! style="text-align: left; padding: 12px; width: 30%;" | 样本来源
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! style="text-align: left; padding: 12px;" | 2025 年判定核心证据
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! style="text-align: left; padding: 12px;" | 2025 年技术特征
 
|- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"
 
|- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"
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| style="padding: 12px; font-weight: 600; color: #059669; background-color: #fcfdfe;" | **1 类 - 良性**
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| style="padding: 12px; font-weight: 600; color: #e11d48; background-color: #fcfdfe;" | **tTMB (组织)**
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| style="padding: 12px; color: #334155;" | **P ≤ 0.001**
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| style="padding: 12px; color: #334155;" | 手术标本 / 穿刺组织
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| style="padding: 12px; color: #334155; line-height: 1.6;" | **BA1 独立证据**。在普通人群中频率高于 **5%**（或根据疾病模型设定的高阈值）。
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| style="padding: 12px; color: #334155; line-height: 1.5;" | 金标准。受限于肿瘤空间异质性，2025 年更强调多点采样或全扫描。
 
|- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"
 
|- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"
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| style="padding: 12px; font-weight: 600; color: #64748b; background-color: #fcfdfe;" | **2 类 - 可能良性**
+
| style="padding: 12px; font-weight: 600; color: #546e7a; background-color: #fcfdfe;" | **bTMB (血液)**
−
| style="padding: 12px; color: #334155;" | **0.001 < P ≤ 0.10**
+
| style="padding: 12px; color: #334155;" | 外周血 (cfDNA)
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| style="padding: 12px; color: #334155; line-height: 1.6;" | **组合证据**。如在 gnomAD 中频率高于预期，且功能实验（BS3）或 AI 预测提示无害。
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| style="padding: 12px; color: #334155; line-height: 1.5;" | 无创。2025 年算法优化显著降低了 CHIP（克隆造血）变异对 bTMB 判读的干扰。
 
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== 临床阈值与分类标准 ==
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在 2025 年，TMB 的判定已不再是“一刀切”的数值，而是呈现癌种特异化趋势：
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* **TMB-High (TMB-H)**：通常定义为突变密度 ≥ 10 mut/Mb。此类患者在 PD-1/PD-L1 单药治疗中通常具有更高的客观缓解率（ORR）。
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* **TMB-Low (TMB-L)**：突变密度低于特定阈值，往往提示肿瘤微环境具有“冷肿瘤”特征，需考虑联合化疗或抗血管生成药物。
  
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== 参考文献 ==
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== 2025 年良性变异的破解手段 ==
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* [1] **Hellmann MD**, et al. Tumor Mutational Burden and Efficacy of Pembrolizumab in Advanced NSCLC. '''''Journal of Clinical Oncology'''''. 2024/2025 update.
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随着人群队列数据的极速扩充，良性变异的识别已实现高度自动化：
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* [2] **Marabelle A**, et al. Association of tumour mutational burden with outcomes in patients with advanced solid tumours treated with pembrolizumab. '''''The Lancet Oncology'''''. 2020 (updated references 2025).
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# **大规模人群过滤 (gnomAD v4.x)**：2025 年，gnomAD 数据库已包含数十万个全基因组样本。如果变异在健康对照人群中的频率显著高于该疾病在人群中的发病率，即可根据 **BA1** 或 **BS1** 规则将其直接排除。
+
* [3] **FDA Guidance**. FoundationOne CDx as a Companion Diagnostic for TMB-H Solid Tumors. Published 2024.
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# **功能实验证据 (BS3)**：在 **[[BRCA1/2检测]]** 的 2025 年标准流程中，如果 RAD51 功能实验显示变异位点对修复能力无任何损害，可直接作为强证据（Strong Benign）支持降级。
 
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# **顺式/反式证据 (BP2)**：如果在患者身上发现该变异与已知的 **[[致病性变异]]** 位于同一条染色体（顺式），且患者表型符合显性遗传规律，则支持该变异为良性。
 
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== 临床处置原则 ==
 
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* **不计入决策**：在讨论 **[[奥拉帕利]]** 等药物的用药指征时，不应考虑良性或可能良性变异。
 
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* **遗传咨询**：咨询师应清晰告知患者，良性变异是“正常的遗传背景”，无需对家族成员进行针对性筛查。
 
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* **报告呈现**：2025 年精简版报告倾向于不列出 1 类变异，以减少患者的认知负担，仅在附录中保留 2 类变异以供科研参考。
 
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== 参考文献 (经严格校对) ==
 
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* [1] **Richards S**, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants. '''''Genetics in Medicine'''''. 2015;17(5):405-424.
 
−
* [2] **Tavtigian SV**, et al. Modeling the ACMG/AMP variant classification guidelines as a Bayesian classification framework. '''''Genetics in Medicine'''''. 2018;20(9):1054-1060.
 
−
* [3] **gnomAD Team**. Genome Aggregation Database (gnomAD) v4.1 Release Notes. '''''Broad Institute'''''. 2024/2025.
 
−
* [4] **Harrison SM**, et al. Clinical Genome Resource (ClinGen) variant classification guidelines. '''''Nature Reviews Genetics'''''. 2025;26(2).
 
  
 
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<div style="clear: both; margin-top: 40px; border: 1px solid #a2a9b1; background-color: #f8f9fa; border-radius: 6px; overflow: hidden; font-size: 0.88em;">
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<div style="clear: both; margin-top: 35px; border: 1px solid #a2a9b1; background-color: #f8f9fa; border-radius: 6px; overflow: hidden; font-size: 0.88em;">
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<div style="background-color: #dee2e6; text-align: center; font-weight: bold; padding: 8px; border-bottom: 1px solid #a2a9b1; color: #374151;">基因组变异诊断与解读导航</div>
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<div style="background-color: #dee2e6; text-align: center; font-weight: bold; padding: 8px; border-bottom: 1px solid #a2a9b1; color: #374151;">肿瘤免疫生物标志物导航</div>
 
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! style="width: 25%; padding: 10px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 核心标志物
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| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[致病性变异]] • [[可能致病变异]] • [[意义不明变异(VUS)]] • [[良性变异]]
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| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[TMB评估]] • [[PD-L1表达]] • [[MSI-H检测]] • [[TILs计数]]
 
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! style="padding: 10px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 判定依据
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! style="padding: 10px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 检测平台
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| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[群体频率gnomAD]] • [[功能实验BS3]] • [[ACMG变异分类标准]] • [[顺式/反式分析]]
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| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[WES测序]] • [[NGS大Panel]] • [[免疫组化(IHC)]] • [[液体活检]]
 
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! style="padding: 10px; background-color: #f1f5f9; text-align: right;" | 临床闭环
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! style="padding: 10px; background-color: #f1f5f9; text-align: right;" | 临床挑战
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| style="padding: 10px;" | [[遗传咨询]] • [[ClinVar数据库]] • [[过度医疗风险控制]] • [[人群多态性研究]]
+
| style="padding: 10px;" | [[肿瘤异质性]] • [[bTMB与tTMB一致性]] • [[伪高TMB排除]] • [[预测价值验证]]
 
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[[Category:遗传学]] [[Category:肿瘤学]] [[Category:分子病理学]] [[Category:精准医疗]]
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[[Category:肿瘤学]] [[Category:免疫学]] [[Category:生物信息学]] [[Category:精准医疗]]

2025年12月26日 (五) 09:15的版本

TMB 评估
Tumor Mutational Burden 
       TMB
免疫治疗疗效预测关键标志物
检测指标 每 Mb 的突变数
技术平台 WES测序、大 Panel
高 TMB 定义 通常 ≥ 10 mut/Mb
关联疗法 免疫检查点抑制剂
2025 趋势 动态 TMB (bTMB)

肿瘤突变负荷（Tumor Mutational Burden，简称 TMB）是指肿瘤基因组中去除生殖系变异后的体细胞突变总数。在 2025 年的精准医疗中，TMB 已被公认为评估肿瘤产生新抗原潜力及预测免疫检查点抑制剂（ICI）疗效的核心生物标志物。随着测序技术的下沉，如何从静态的组织 TMB 转向基于液体活检的动态 TMB（bTMB）监测，已成为临床免疫组学研究的关键前沿。


根据 **NCCN指南** 与 **CSCO指南** 2025 修订版，TMB 的高低直接影响帕博利珠单抗（K 药）等药物在实体瘤中的跨癌种应用决策。

核心技术参数与评价体系

TMB 的计算通常基于全外显子组测序（WES）或覆盖范围足够的靶向大 Panel（通常需超过 1.0 Mb 覆盖区）。

TMB 检测维度对比 (2025 版)
检测类型 样本来源 2025 年技术特征
**tTMB (组织)** 手术标本 / 穿刺组织 金标准。受限于肿瘤空间异质性，2025 年更强调多点采样或全扫描。
**bTMB (血液)** 外周血 (cfDNA) 无创。2025 年算法优化显著降低了 CHIP（克隆造血）变异对 bTMB 判读的干扰。

临床阈值与分类标准

在 2025 年，TMB 的判定已不再是“一刀切”的数值，而是呈现癌种特异化趋势：

  • **TMB-High (TMB-H)**：通常定义为突变密度 ≥ 10 mut/Mb。此类患者在 PD-1/PD-L1 单药治疗中通常具有更高的客观缓解率（ORR）。
  • **TMB-Low (TMB-L)**：突变密度低于特定阈值，往往提示肿瘤微环境具有“冷肿瘤”特征，需考虑联合化疗或抗血管生成药物。

参考文献

  • [1] **Hellmann MD**, et al. Tumor Mutational Burden and Efficacy of Pembrolizumab in Advanced NSCLC. Journal of Clinical Oncology. 2024/2025 update.
  • [2] **Marabelle A**, et al. Association of tumour mutational burden with outcomes in patients with advanced solid tumours treated with pembrolizumab. The Lancet Oncology. 2020 (updated references 2025).
  • [3] **FDA Guidance**. FoundationOne CDx as a Companion Diagnostic for TMB-H Solid Tumors. Published 2024.
肿瘤免疫生物标志物导航
核心标志物 TMB评估 • PD-L1表达 • MSI-H检测 • TILs计数
检测平台 WES测序 • NGS大Panel • 免疫组化(IHC) • 液体活检
临床挑战 肿瘤异质性 • bTMB与tTMB一致性 • 伪高TMB排除 • 预测价值验证
取自“https://www.yiliao.com/index.php?title=良性变异&oldid=310832”