“ALK 激酶结构域突变”的版本间的差异

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     <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
 
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         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
 
         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
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             <strong>ALK 激酶结构域突变</strong>（ALK Kinase Domain Mutations）是指在 ALK 阳性非小细胞肺癌（NSCLC）治疗过程中，肿瘤细胞为了逃避 ALK 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的杀伤，在 ALK 基因的激酶区发生的<strong>二次突变</strong>。这些突变会导致药物与靶点的结合能力下降，从而引发<strong>获得性耐药</strong>。根据发生位置的不同，主要分为<strong>守门员突变</strong>（如 [[L1196M]]）和<strong>溶剂前沿突变</strong>（如 [[G1202R]]）。不同的突变位点对不同代次的 ALK-TKI 敏感性差异巨大，因此，通过液体活检（ctDNA）明确具体的突变类型，是制定后续精准治疗方案（如换用阿来替尼、洛拉替尼）的基石。
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             <strong>ALK 激酶结构域突变</strong>（ALK Kinase Domain Mutations）是指在 <strong>[[ALK]]</strong> 阳性 <strong>[[非小细胞肺癌]]</strong>（NSCLC）治疗过程中，肿瘤细胞为了逃避 <strong>[[ALK抑制剂]]</strong>（ALK-TKI）的杀伤，在 ALK 基因的激酶区发生的<strong>[[二次突变]]</strong>。这些突变会导致药物与 <strong>[[ATP结合口袋]]</strong> 的亲和力下降，从而引发<strong>[[获得性耐药]]</strong>。根据发生位置及机制的不同，主要分为<strong>[[守门员突变]]</strong>（如 <strong>[[L1196M]]</strong>）和<strong>[[溶剂前沿突变]]</strong>（如 <strong>[[G1202R]]</strong>）。不同的突变位点对不同代次的 TKI（如<strong>[[阿来替尼]]</strong>、<strong>[[洛拉替尼]]</strong>）敏感性差异巨大，因此，通过 <strong>[[液体活检]]</strong>（如检测 <strong>[[ctDNA]]</strong>）明确具体的突变类型，是制定后续精准治疗方案的基石。
 
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第25行： 第25行：
 
                 <tr>
 
                 <tr>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">相关疾病</th>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">相关疾病</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">非小细胞肺癌 (NSCLC)</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;"><strong>[[非小细胞肺癌]]</strong> (NSCLC)</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">发生时机</th>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">发生时机</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">TKI 治疗耐药后</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;"><strong>[[靶向治疗]]</strong> 耐药后</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
第37行： 第37行：
 
                 <tr>
 
                 <tr>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">最常见突变</th>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">最常见突变</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">L1196M, G1269A</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;"><strong>[[L1196M]]</strong>, <strong>[[G1269A]]</strong></td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">检测手段</th>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">检测手段</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #166534;">NGS (组织/血液)</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #166534;"><strong>[[NGS]]</strong> (二代测序)</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
第49行： 第49行：
 
                 <tr>
 
                 <tr>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">特殊现象</th>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">特殊现象</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; color: #0f172a;">L1198F (复敏克唑替尼)</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; color: #0f172a;"><strong>[[L1198F]]</strong> (复敏一代药)</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
             </table>
 
             </table>
第58行： 第58行：
 
      
 
      
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
−
         不同的突变位点对药物结合口袋的影响不同，直接决定了患者对一代、二代、三代药物的敏感性。
+
         不同的<strong>[[错义突变]]</strong>位点对药物结合口袋的影响不同，直接决定了患者对一代、二代、三代药物的敏感性。
 
     </p>
 
     </p>
  
第65行： 第65行：
 
             <tr style="background-color: #0f172a; color: #ffffff;">
 
             <tr style="background-color: #0f172a; color: #ffffff;">
 
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; width: 15%;">突变位点</th>
 
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; width: 15%;">突变位点</th>
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; width: 25%;">一代<br>克唑替尼</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; width: 25%;">一代<br><strong>[[克唑替尼]]</strong></th>
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; width: 25%;">二代<br>阿来/塞瑞/布格</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; width: 25%;">二代<br><strong>[[阿来]]</strong>/<strong>[[塞瑞]]</strong>/<strong>[[布格]]</strong></th>
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; width: 35%;">三代<br>洛拉替尼</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; width: 35%;">三代<br><strong>[[洛拉替尼]]</strong></th>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr style="background-color: #f1f5f9; font-weight: bold; text-align: left;">
 
             <tr style="background-color: #f1f5f9; font-weight: bold; text-align: left;">
第73行： 第73行：
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">L1196M<br>(守门员)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;"><strong>[[L1196M]]</strong><br>(守门员)</td>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #fee2e2; color: #b91c1c;">耐药</td>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #fee2e2; color: #b91c1c;">耐药</td>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #dcfce7; color: #166534;">敏感</td>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #dcfce7; color: #166534;">敏感</td>
第79行： 第79行：
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">G1269A</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;"><strong>[[G1269A]]</strong></td>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #fee2e2; color: #b91c1c;">耐药</td>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #fee2e2; color: #b91c1c;">耐药</td>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #dcfce7; color: #166534;">敏感</td>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #dcfce7; color: #166534;">敏感</td>
第85行： 第85行：
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">C1156Y</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;"><strong>[[C1156Y]]</strong></td>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #fee2e2; color: #b91c1c;">耐药</td>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #fee2e2; color: #b91c1c;">耐药</td>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #dcfce7; color: #166534;">部分敏感</td>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #dcfce7; color: #166534;">部分敏感</td>
第94行： 第94行：
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600; color: #b91c1c;"><strong>G1202R</strong><br>(溶剂前沿)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600; color: #b91c1c;"><strong>[[G1202R]]</strong><br>(溶剂前沿)</td>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #fee2e2; color: #b91c1c;">耐药</td>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #fee2e2; color: #b91c1c;">耐药</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #fee2e2; color: #b91c1c;">耐药<br>(布格替尼除外*)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #fee2e2; color: #b91c1c;">耐药<br>(<strong>[[布格替尼]]</strong>除外*)</td>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #dcfce7; color: #166534;"><strong>唯一敏感</strong></td>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #dcfce7; color: #166534;"><strong>唯一敏感</strong></td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">I1171T/N/S</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;"><strong>[[I1171T]]</strong>/N/S</td>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #fee2e2; color: #b91c1c;">耐药</td>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #fee2e2; color: #b91c1c;">耐药</td>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #fef9c3; color: #854d0e;">阿来耐药<br>塞瑞/布格敏感</td>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #fef9c3; color: #854d0e;">阿来耐药<br>塞瑞/布格敏感</td>
第106行： 第106行：
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">1151Tins</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;"><strong>[[1151Tins]]</strong></td>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #fee2e2; color: #b91c1c;">耐药</td>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #fee2e2; color: #b91c1c;">耐药</td>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #fee2e2; color: #b91c1c;">耐药</td>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #fee2e2; color: #b91c1c;">耐药</td>
第115行： 第115行：
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600; color: #1e40af;">L1198F</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600; color: #1e40af;"><strong>[[L1198F]]</strong></td>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #dcfce7; color: #166534;"><strong>复敏!</strong></td>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #dcfce7; color: #166534;"><strong>复敏!</strong></td>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #fee2e2; color: #b91c1c;">耐药 (洛拉耐药)</td>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #fee2e2; color: #b91c1c;">耐药 (洛拉耐药)</td>
第121行： 第121行：
 
             </tr>
 
             </tr>
 
         </table>
 
         </table>
−
         <p style="font-size: 0.85em; color: #64748b; margin-top: 8px;">*注：布格替尼对 G1202R 仅有微弱抑制活性，临床上通常首选洛拉替尼。</p>
+
         <p style="font-size: 0.85em; color: #64748b; margin-top: 8px;">*注：布格替尼对 G1202R 仅有微弱抑制活性，临床上通常首选 <strong>[[洛拉替尼]]</strong>。</p>
 
     </div>
 
     </div>
  
−
     <h2 style="background: #fff1f2; color: #9f1239; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #9f1239; font-weight: bold;">核心机制解析</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">核心机制解析</h2>
 
     <div style="background-color: #fff5f5; border-left: 5px solid #e11d48; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
 
     <div style="background-color: #fff5f5; border-left: 5px solid #e11d48; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
−
         <h3 style="margin-top: 0; color: #be123c; font-size: 1.1em;">1. 溶剂前沿突变 (G1202R)</h3>
+
         <h3 style="margin-top: 0; color: #be123c; font-size: 1.1em;">1. 溶剂前沿突变 ([[G1202R]])</h3>
 
         <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
 
         <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
−
             G1202R 是 ALK 耐药的“大魔王”，约占二代药物耐药病例的 50%。G1202 位于 ATP 结合口袋的溶剂暴露区。突变为精氨酸（R）后，由于引入了庞大的侧链和正电荷，产生了巨大的空间位阻和静电排斥，导致一代和二代药物完全无法结合。只有<strong>[[洛拉替尼]]</strong>（大环内酰胺结构，分子极小）能钻进这个狭小的空间发挥作用。
+
             G1202R 是 ALK 耐药的“大魔王”，约占二代药物耐药病例的 50%。G1202 位于 ATP 结合口袋的<strong>溶剂暴露区</strong>。突变为<strong>精氨酸</strong>（R）后，由于引入了庞大的侧链和正电荷，产生了巨大的<strong>[[空间位阻]]</strong>和<strong>静电排斥</strong>，导致一代和二代药物完全无法结合。只有<strong>[[洛拉替尼]]</strong>（大环内酰胺结构，分子极小）能钻进这个狭小的空间发挥作用。
 
         </p>
 
         </p>
 
     </div>
 
     </div>
第134行： 第134行：
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>2. 守门员突变 ([[L1196M]])：</strong>
 
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>2. 守门员突变 ([[L1196M]])：</strong>
−
             <br>位于结合口袋深处。突变后的甲硫氨酸侧链阻挡了一代药物进入，但二代、三代药物可以绕过此位阻。</li>
+
             <br>位于结合口袋深处。突变后的<strong>甲硫氨酸</strong>侧链阻挡了一代药物进入，但二代、三代药物可以绕过此位阻。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>3. 复合突变 (Compound Mutations)：</strong>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>3. 复合突变 ([[Compound Mutations]])：</strong>
−
             <br>指在同一个 ALK 等位基因上同时出现两个或更多突变（如 G1202R + L1196M）。这是导致<strong>洛拉替尼耐药</strong>的主要原因，目前极为棘手，可能需要第四代药物（如 NVL-655）治疗。</li>
+
             <br>指在同一个 ALK 等位基因上同时出现两个或更多突变（如 <strong>G1202R + L1196M</strong>）。这是导致<strong>洛拉替尼耐药</strong>的主要原因，目前极为棘手，可能需要第四代药物（如 <strong>[[NVL-655]]</strong>）治疗。</li>
 
     </ul>
 
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         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
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             [1] <strong>Gainor JF, et al. (2016).</strong> <em>Molecular Mechanisms of Resistance to First- and Second-Generation ALK Inhibitors in ALK-Rearranged Lung Cancer.</em> <strong>[[Cancer Discovery]]</strong>.<br>
 
             [1] <strong>Gainor JF, et al. (2016).</strong> <em>Molecular Mechanisms of Resistance to First- and Second-Generation ALK Inhibitors in ALK-Rearranged Lung Cancer.</em> <strong>[[Cancer Discovery]]</strong>.<br>
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             <span style="color: #475569;">[耐药图谱]：里程碑式研究。通过对大量临床样本的分析，绘制了不同 ALK 抑制剂耐药后的突变频率分布图，确立了 G1202R 的核心地位。</span>
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             <span style="color: #475569;">[耐药图谱]：里程碑式研究。通过对大量临床样本的分析，绘制了不同 ALK 抑制剂耐药后的突变频率分布图，确立了 <strong>[[G1202R]]</strong> 的核心地位。</span>
 
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         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
             [2] <strong>Shaw AT, et al. (2016).</strong> <em>Resensitization to Crizotinib by the Lorlatinib ALK Resistance Mutation L1198F.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]]</strong>.<br>
 
             [2] <strong>Shaw AT, et al. (2016).</strong> <em>Resensitization to Crizotinib by the Lorlatinib ALK Resistance Mutation L1198F.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]]</strong>.<br>
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             <span style="color: #475569;">[神奇案例]：报道了 L1198F 突变导致洛拉替尼耐药，但令人惊讶地恢复了对第一代药物克唑替尼的敏感性，揭示了耐药机制的复杂动态。</span>
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             <span style="color: #475569;">[神奇案例]：报道了 <strong>[[L1198F]]</strong> 突变导致洛拉替尼耐药，但令人惊讶地恢复了对第一代药物 <strong>[[克唑替尼]]</strong> 的敏感性，揭示了耐药机制的复杂动态。</span>
 
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         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
             [3] <strong>Katayama R, et al. (2012).</strong> <em>Mechanisms of acquired crizotinib resistance in ALK-rearranged lung cancers.</em> <strong>[[Science Translational Medicine]]</strong>.<br>
 
             [3] <strong>Katayama R, et al. (2012).</strong> <em>Mechanisms of acquired crizotinib resistance in ALK-rearranged lung cancers.</em> <strong>[[Science Translational Medicine]]</strong>.<br>
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             <span style="color: #475569;">[基础机制]：详细解析了包括 L1196M, G1269A 在内的多种突变对药物结合口袋的三维结构影响。</span>
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             <span style="color: #475569;">[基础机制]：详细解析了包括 <strong>[[L1196M]]</strong>, <strong>[[G1269A]]</strong> 在内的多种突变对药物结合口袋的三维结构影响。</span>
 
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                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">克唑替尼耐药</td>
 
                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">克唑替尼耐药</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">L1196M • G1269A • C1156Y (可用二代药解决)</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[L1196M]] • [[G1269A]] • [[C1156Y]] (可用二代药解决)</td>
 
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                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">阿来替尼耐药</td>
 
                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">阿来替尼耐药</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[G1202R]]</strong> (需三代) • I1171T (可用布格替尼)</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[G1202R]]</strong> (需三代) • [[I1171T]] (可用布格替尼)</td>
 
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                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">洛拉替尼耐药</td>
 
                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">洛拉替尼耐药</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[复合突变]]</strong> (如 1202+1196) • L1198F (回用一代)</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[复合突变]]</strong> (如 1202+1196) • [[L1198F]] (回用一代)</td>
 
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2026年1月25日 (日) 09:19的版本

ALK 激酶结构域突变（ALK Kinase Domain Mutations）是指在 ALK 阳性 非小细胞肺癌（NSCLC）治疗过程中，肿瘤细胞为了逃避 ALK抑制剂（ALK-TKI）的杀伤，在 ALK 基因的激酶区发生的二次突变。这些突变会导致药物与 ATP结合口袋 的亲和力下降，从而引发获得性耐药。根据发生位置及机制的不同，主要分为守门员突变（如 L1196M）和溶剂前沿突变（如 G1202R）。不同的突变位点对不同代次的 TKI（如阿来替尼、洛拉替尼）敏感性差异巨大，因此，通过 液体活检（如检测 ctDNA）明确具体的突变类型，是制定后续精准治疗方案的基石。

ALK Mutations
Resistance Mechanism (点击展开)
耐药的“百变面孔”
相关疾病 非小细胞肺癌 (NSCLC)
发生时机 靶向治疗 耐药后
最难治突变 G1202R (溶剂前沿)
最常见突变 L1196M, G1269A
检测手段 NGS (二代测序)
终结者药物 洛拉替尼 (第三代)
特殊现象 L1198F (复敏一代药)

突变全景图谱：位点决定命运

不同的错义突变位点对药物结合口袋的影响不同，直接决定了患者对一代、二代、三代药物的敏感性。

突变位点 一代
克唑替尼		 二代
阿来/塞瑞/布格		 三代
洛拉替尼
I. 常见耐药突变 (Common)
L1196M
(守门员)		 耐药 敏感 高度敏感
G1269A 耐药 敏感 高度敏感
C1156Y 耐药 部分敏感 高度敏感
II. 难治性突变 (Recalcitrant)
G1202R
(溶剂前沿)		 耐药 耐药
(布格替尼除外*)		 唯一敏感
I1171T/N/S 耐药 阿来耐药
塞瑞/布格敏感		 高度敏感
1151Tins 耐药 耐药 敏感
III. 特殊突变 (Paradoxical)
L1198F 复敏! 耐药 (洛拉耐药) 耐药

*注：布格替尼对 G1202R 仅有微弱抑制活性，临床上通常首选 洛拉替尼。

核心机制解析

1. 溶剂前沿突变 (G1202R)

G1202R 是 ALK 耐药的“大魔王”，约占二代药物耐药病例的 50%。G1202 位于 ATP 结合口袋的溶剂暴露区。突变为精氨酸（R）后，由于引入了庞大的侧链和正电荷，产生了巨大的空间位阻和静电排斥，导致一代和二代药物完全无法结合。只有洛拉替尼（大环内酰胺结构，分子极小）能钻进这个狭小的空间发挥作用。

  • 2. 守门员突变 (L1196M)：
    位于结合口袋深处。突变后的甲硫氨酸侧链阻挡了一代药物进入，但二代、三代药物可以绕过此位阻。
  • 3. 复合突变 (Compound Mutations)：
    指在同一个 ALK 等位基因上同时出现两个或更多突变（如 G1202R + L1196M）。这是导致洛拉替尼耐药的主要原因，目前极为棘手，可能需要第四代药物（如 NVL-655）治疗。
       学术参考文献与权威点评

[1] Gainor JF, et al. (2016). Molecular Mechanisms of Resistance to First- and Second-Generation ALK Inhibitors in ALK-Rearranged Lung Cancer. Cancer Discovery.
[耐药图谱]：里程碑式研究。通过对大量临床样本的分析，绘制了不同 ALK 抑制剂耐药后的突变频率分布图，确立了 G1202R 的核心地位。

[2] Shaw AT, et al. (2016). Resensitization to Crizotinib by the Lorlatinib ALK Resistance Mutation L1198F. New England Journal of Medicine.
[神奇案例]：报道了 L1198F 突变导致洛拉替尼耐药，但令人惊讶地恢复了对第一代药物 克唑替尼 的敏感性，揭示了耐药机制的复杂动态。

[3] Katayama R, et al. (2012). Mechanisms of acquired crizotinib resistance in ALK-rearranged lung cancers. Science Translational Medicine.
[基础机制]：详细解析了包括 L1196M, G1269A 在内的多种突变对药物结合口袋的三维结构影响。 

           ALK突变 · 知识图谱
突变分类 守门员突变 (L1196M) • 溶剂前沿突变 (G1202R)
克唑替尼耐药 L1196M • G1269A • C1156Y (可用二代药解决)
阿来替尼耐药 G1202R (需三代) • I1171T (可用布格替尼)
洛拉替尼耐药 复合突变 (如 1202+1196) • L1198F (回用一代)
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