“LOX-18228”的版本间的差异
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| − | <strong>LOX-18228</strong>（现临床阶段代号 <strong>EP0031</strong> 或 <strong>A400</strong>）是一种新型、口服、强效的<strong>下一代</strong>（Next-generation）<strong>[[RET]]</strong> | + | <strong>LOX-18228</strong>（现临床阶段代号 <strong>[[EP0031]]</strong> 或 <strong>[[A400]]</strong>）是一种新型、口服、强效的<strong>下一代</strong>（Next-generation）<strong>[[RET]]</strong> 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。该药物的设计初衷是为了解决当前标准治疗药物（<strong>[[赛帕替尼]]</strong>和<strong>[[普拉替尼]]</strong>）面临的获得性耐药难题，特别是针对难治的<strong>[[G810]]</strong>溶剂前沿区突变（Solvent Front Mutations）。与前代药物相比，LOX-18228 不仅保留了对 RET 融合和常见突变的高活性，更通过独特的分子构象规避了耐药位点的空间位阻。此外，它具有卓越的<strong>[[血脑屏障]]</strong>穿透能力，在临床试验中展现了对<strong>[[脑转移]]</strong>病灶的强效控制。目前，该药物已向<strong>[[NMPA]]</strong>递交新药上市申请（NDA），有望成为全球首个获批的下一代 RET 抑制剂。 |
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<div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Next-Gen RET Inhibitor (点击展开)</div> | <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Next-Gen RET Inhibitor (点击展开)</div> | ||
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<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">常用代号</th> | <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">常用代号</th> | ||
| − | <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">A400 / EP0031 / KL590586</td> | + | <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[A400]] / [[EP0031]] / KL590586</td> |
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<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">研发机构</th> | <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">研发机构</th> | ||
| − | <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">科伦博泰 (Kelun | + | <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;"><strong>[[科伦博泰]]</strong> (Kelun)<br>Ellipses Pharma</td> |
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<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">适应症</th> | <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">适应症</th> | ||
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">RET+ 实体瘤 (经治/初治)</td> | <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">RET+ 实体瘤 (经治/初治)</td> | ||
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| + | <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">给药剂量</th> | ||
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<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">临床阶段</th> | <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">临床阶段</th> | ||
| − | <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">NDA 受理 (中国)<br>Phase 2 (全球)</td> | + | <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[NDA]] 受理 (中国)<br>Phase 2 (全球)</td> |
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<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">给药方式</th> | <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">给药方式</th> | ||
| − | <td style="padding: 6px 12px; color: #0f172a;">口服 ( | + | <td style="padding: 6px 12px; color: #0f172a;">口服 (空腹/随餐待定)</td> |
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<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"> | <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"> | ||
| − | 该分子最初的研发线索可追溯至 Loxo | + | 该分子最初的研发线索可追溯至 <strong>[[Loxo Oncology]]</strong>（现礼来子公司）的早期发现项目 <strong>LOX-18228</strong>。随后，该资产在不同地区和合作框架下有了新的代号： |
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<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"> | <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"> | ||
| − | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>A400 / KL590586：</strong> | + | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[A400]] / KL590586：</strong> |
| − | <br>由中国<strong>科伦博泰</strong>（Kelun-Biotech）进行主要临床开发，在中国被称为 A400。</li> | + | <br>由中国<strong>[[科伦博泰]]</strong>（Kelun-Biotech）进行主要临床开发，在中国被称为 A400。</li> |
| − | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong> | + | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[EP0031]]：</strong> |
<br>英国 <strong>Ellipses Pharma</strong> 获得海外授权后使用的代号，目前正在美国和欧洲开展全球临床试验。</li> | <br>英国 <strong>Ellipses Pharma</strong> 获得海外授权后使用的代号，目前正在美国和欧洲开展全球临床试验。</li> | ||
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>设计目标：</strong> | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>设计目标：</strong> | ||
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<h3 style="margin-top: 0; color: #be123c; font-size: 1.1em;">为 G810 而生</h3> | <h3 style="margin-top: 0; color: #be123c; font-size: 1.1em;">为 G810 而生</h3> | ||
<p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;"> | <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;"> | ||
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<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>紧凑型结合模式：</strong> | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>紧凑型结合模式：</strong> | ||
| − | <br>EP0031/A400 的分子结构经过优化，能够适应 G810R/S/C | + | <br>EP0031/A400 的分子结构经过优化，能够适应 G810R/S/C 突变引入的大侧链氨基酸，避免了<strong>[[空间位阻]]</strong>效应。临床前数据显示，它对 G810 系列突变的抑制活性比第一代 SRI 高出数倍至数十倍。</li> |
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>广谱覆盖：</strong> | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>广谱覆盖：</strong> | ||
<br>除了 G810，它还能有效抑制 <strong>[[V804M]]/L</strong>（守门员突变）和 <strong>[[M918T]]</strong> 等常见突变，实现了对 RET 变异家族的“全覆盖”。</li> | <br>除了 G810，它还能有效抑制 <strong>[[V804M]]/L</strong>（守门员突变）和 <strong>[[M918T]]</strong> 等常见突变，实现了对 RET 变异家族的“全覆盖”。</li> | ||
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>高入脑：</strong> | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>高入脑：</strong> | ||
| − | <br>作为一种脑穿透性药物，其脑/ | + | <br>作为一种脑穿透性药物，其脑/血浆浓度比极高，能够有效穿透<strong>[[血脑屏障]]</strong>，清除颅内病灶。</li> |
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<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">RET TKI 经治<br>(耐药人群)</td> | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">RET TKI 经治<br>(耐药人群)</td> | ||
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #b91c1c; font-weight: 700;">60% - 70%</td> | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #b91c1c; font-weight: 700;">60% - 70%</td> | ||
| − | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"> | + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在[[赛帕替尼]]/[[普拉替尼]]治疗失败后，仍能提供极高的缓解率，挽救了无药可用的患者。</td> |
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<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">初治 NSCLC<br>(一线)</td> | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">初治 NSCLC<br>(一线)</td> | ||
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #166534; font-weight: 700;">> 80%</td> | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #166534; font-weight: 700;">> 80%</td> | ||
| − | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"> | + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">显示出<strong>[[同类最佳]]</strong> (Best-in-class) 的潜力。</td> |
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| − | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;"> | + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[脑转移]]亚组</td> |
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">颅内 ORR 显著</td> | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">颅内 ORR 显著</td> | ||
| − | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"> | + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在多个案例中观察到颅内病灶的<strong>[[完全缓解]]</strong> (CR)。</td> |
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<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"> | <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"> | ||
| − | [1] <strong>Zhou Q, et al. (2023).</strong> <em>Safety and efficacy of A400 (EP0031), a selective RET inhibitor, in patients with RET-altered solid tumors.</em> <strong>[[ | + | [1] <strong>Zhou Q, et al. (2023).</strong> <em>Safety and efficacy of A400 (EP0031), a selective RET inhibitor, in patients with RET-altered solid tumors.</em> <strong>[[J Clin Oncol]]</strong> (ASCO Abstract). 2023;41(suppl 16):9010.<br> |
<span style="color: #475569;">[ASCO 亮相]：该研究首次在国际舞台披露了 A400 在经治患者中的优异数据，证实了其克服 G810 耐药的临床活性，引发广泛关注。</span> | <span style="color: #475569;">[ASCO 亮相]：该研究首次在国际舞台披露了 A400 在经治患者中的优异数据，证实了其克服 G810 耐药的临床活性，引发广泛关注。</span> | ||
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<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">前代药物</td> | <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">前代药物</td> | ||
| − | <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[赛帕替尼]] (Selpercatinib) • [[普拉替尼]] (Pralsetinib)</td> | + | <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[赛帕替尼]]</strong> (Selpercatinib) • <strong>[[普拉替尼]]</strong> (Pralsetinib)</td> |
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<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">同类竞品</td> | <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">同类竞品</td> | ||
| − | <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">HA121-28 (在研) • 暂无已上市竞品</td> | + | <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[HA121-28]] (在研) • 暂无已上市竞品</td> |
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<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">适用人群</td> | <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">适用人群</td> | ||
| − | <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">RET TKI 治疗失败者 • 初治 RET+ 患者(潜在)</td> | + | <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[RET-TKI]] 治疗失败者 • 初治 RET+ 患者(潜在)</td> |
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2026年1月24日 (六) 23:10的最新版本
LOX-18228（现临床阶段代号 EP0031 或 A400）是一种新型、口服、强效的下一代（Next-generation）RET 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。该药物的设计初衷是为了解决当前标准治疗药物（赛帕替尼和普拉替尼）面临的获得性耐药难题，特别是针对难治的G810溶剂前沿区突变（Solvent Front Mutations）。与前代药物相比，LOX-18228 不仅保留了对 RET 融合和常见突变的高活性，更通过独特的分子构象规避了耐药位点的空间位阻。此外，它具有卓越的血脑屏障穿透能力，在临床试验中展现了对脑转移病灶的强效控制。目前，该药物已向NMPA递交新药上市申请（NDA），有望成为全球首个获批的下一代 RET 抑制剂。
研发背景：代号的演变
该分子最初的研发线索可追溯至 Loxo Oncology（现礼来子公司）的早期发现项目 LOX-18228。随后，该资产在不同地区和合作框架下有了新的代号：
- A400 / KL590586：
由中国科伦博泰（Kelun-Biotech）进行主要临床开发，在中国被称为 A400。 - EP0031：
英国 Ellipses Pharma 获得海外授权后使用的代号，目前正在美国和欧洲开展全球临床试验。 - 设计目标：
旨在成为“RET 领域的洛拉替尼”，即在保持对野生型 RET 高选择性的同时，解决前代药物无法攻克的获得性耐药问题。
机制突破：攻克溶剂前沿
- 紧凑型结合模式：
EP0031/A400 的分子结构经过优化，能够适应 G810R/S/C 突变引入的大侧链氨基酸，避免了空间位阻效应。临床前数据显示，它对 G810 系列突变的抑制活性比第一代 SRI 高出数倍至数十倍。 - 广谱覆盖：
除了 G810，它还能有效抑制 V804M/L（守门员突变）和 M918T 等常见突变，实现了对 RET 变异家族的“全覆盖”。 - 高入脑：
作为一种脑穿透性药物，其脑/血浆浓度比极高，能够有效穿透血脑屏障，清除颅内病灶。
临床数据：令人瞩目的早期结果
| 患者群体 | 客观缓解率 (ORR) | 临床意义 |
|---|---|---|
| RET TKI 经治 (耐药人群) |
60% - 70% | 在赛帕替尼/普拉替尼治疗失败后，仍能提供极高的缓解率，挽救了无药可用的患者。 |
| 初治 NSCLC (一线) |
> 80% | 显示出同类最佳 (Best-in-class) 的潜力。 |
| 脑转移亚组 | 颅内 ORR 显著 | 在多个案例中观察到颅内病灶的完全缓解 (CR)。 |
学术参考文献与权威点评
[1] Zhou Q, et al. (2023). Safety and efficacy of A400 (EP0031), a selective RET inhibitor, in patients with RET-altered solid tumors. J Clin Oncol (ASCO Abstract). 2023;41(suppl 16):9010.
[ASCO 亮相]：该研究首次在国际舞台披露了 A400 在经治患者中的优异数据，证实了其克服 G810 耐药的临床活性，引发广泛关注。
[2] Subbiah V, et al. (2021). Structural basis of acquired resistance to selpercatinib and pralsetinib in RET fusion-positive lung cancer. Nature Oncology. 2021.
[机制基础]：虽然未直接命名 EP0031，但该研究详细阐述了下一代药物需要克服的 G810 结构位阻机制，为 LOX-18228/EP0031 的设计提供了理论依据。
[3] Kelun-Biotech. (2023). A400/EP0031 New Drug Application Accepted by NMPA for RET-positive NSCLC. Press Release.
[监管进展]：标志着该药物从临床试验走向商业化的关键一步，有望成为中国首个国产原研的下一代 RET 抑制剂。