“钻石突变”的版本间的差异

2026年1月24日 (六) 21:04的最新版本

ALK（Anaplastic Lymphoma Kinase），即间变性淋巴瘤激酶，属于胰岛素受体超家族的受体酪氨酸激酶（RTK）。在生理状态下，ALK 主要在胚胎期的神经系统发育中表达，成人组织中表达极低。然而，ALK 是著名的“多面手”原癌基因，主要通过染色体易位形成融合基因（Fusion Gene）来驱动癌症。最著名的例子是 2007 年在非小细胞肺癌 (NSCLC) 中发现的 EML4-ALK 融合，这一发现将 ALK 定义为肺癌的“钻石突变”（发生率低但疗效极好）。针对 ALK 的靶向药物研发是精准医学的教科书级案例，目前已发展至第三代抑制剂（如洛拉替尼），显著改善了患者的生存期，尤其是在控制脑转移方面表现卓越。

ALK Gene

Receptor Tyrosine Kinase (点击展开)

                   EML4-ALK 融合蛋白结构

肺癌“钻石突变”

基因位置	2p23.2
主要机制	基因重排 (融合)
常见伙伴	EML4 (肺癌) NPM (淋巴瘤)
发生率(NSCLC)	3% - 7%
首选药物	阿来替尼 (Alectinib) 洛拉替尼 (Lorlatinib)
检测金标准	Ventana-D5F3 (IHC) FISH
耐药热点	G1202R (溶剂前沿区)

分子机制：强制二聚化与持续激活

ALK 的致癌机制主要是通过基因重排（Rearrangement）导致激酶结构域的异常表达和组成性激活。

EML4-ALK 融合机制（NSCLC 模型）：
2 号染色体短臂发生倒位 inv(2)(p21p23)，导致 EML4（棘皮动物微管相关蛋白样 4）的 N 端与 ALK 的 C 端激酶结构域融合。
1. 启动子置换： ALK 受到 EML4 强启动子的驱动，在肺部细胞中异常高表达。
2. 组成性二聚化： EML4 含有卷曲螺旋 (Coiled-coil) 结构域，介导融合蛋白发生非配体依赖性的同源二聚化。
3. 信号爆发： 二聚化导致 ALK 激酶域发生交叉自磷酸化，进而激活下游的 RAS/MAPK、PI3K/AKT 和 JAK/STAT 通路，驱动肿瘤恶性增殖。
其他激活模式：
在神经母细胞瘤中，ALK 主要发生激酶结构域的点突变（如 F1174L, R1275Q）或基因扩增，同样导致激酶持续活化。

临床景观：肺癌的“钻石突变”

不吸烟患者的生存奇迹

ALK 阳性肿瘤患者（多为年轻、不吸烟者）对 TKI 极度敏感。通过一代、二代、三代药物的序贯治疗，晚期患者的中位生存期（OS）已突破 5 年，甚至迈向 7 年大关。

疾病类型	变异形式	临床特征
非小细胞肺癌 (NSCLC)	EML4-ALK 融合 (3-7%)	被称为“钻石突变”。多见于年轻、从不吸烟或轻度吸烟的肺腺癌患者。容易发生脑转移。检测金标准为 FISH 或 IHC (Ventana D5F3)。
间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL)	NPM-ALK 融合 (t(2;5))	ALK 阳性 ALCL 预后通常优于 ALK 阴性患者。多见于儿童和年轻人。ALK 抑制剂在复发难治病例中有效。
神经母细胞瘤	F1174L, R1275Q 突变	约 10-15% 的高危神经母细胞瘤存在 ALK 突变或扩增，是重要的预后不良因子和潜在治疗靶点。
炎性肌纤维母细胞瘤 (IMT)	多种 ALK 融合	约 50% 的 IMT 携带 ALK 重排，对 ALK 抑制剂反应良好。

       学术参考文献与权威点评

[1] Soda M, Mano H, et al. (2007). Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature. 2007;448(7153):561-566.
[发现突变]：日本 Mano 教授团队首次鉴定 EML4-ALK 融合基因，直接开启了 ALK 靶向治疗的时代。

[2] Peters S, Camidge DR, Shaw AT, et al. (2017). Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine. 2017;377(9):829-838.
[ALEX 研究]：头对头比较证实二代药物阿来替尼在疗效（尤其是脑转移控制）和安全性上全面碾压一代药物，确立了一线地位。

[3] Solomon BJ, Bauer TM, De Marinis F, et al. (2024). Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the CROWN Study. Journal of Clinical Oncology. 2024;42(10):1089-1099.
[长期生存]：CROWN 研究的 5 年随访数据显示，洛拉替尼组的中位 PFS 尚未达到，5 年无进展生存率高达 60%，展示了三代药物惊人的持久控制力。

           ALK · 知识图谱

融合伙伴	EML4 (肺癌最常见) • NPM (淋巴瘤) • KIF5B
靶向药物	阿来替尼 (一线) • 洛拉替尼 (三代/保底) • 恩沙替尼
耐药机制	G1202R (溶剂前沿突变) • L1196M (守门员)
相关疾病	非小细胞肺癌 • 间变性大细胞淋巴瘤 • 神经母细胞瘤

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      <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
          <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
-             <strong>[[钻石突变]]</strong>（<strong>[[Diamond Mutation]]</strong>）是临床医学中对<strong>[[ALK重排]]</strong>（[[间变性淋巴瘤激酶]]融合）的形象化称呼，主要发生于<strong>[[非小细胞肺癌]]</strong>（[[NSCLC]]）。之所以被称为“钻石”，是因为该变异虽然发生率较低（约3%-7%），但其对靶向药物极其敏感，缓解率高、缓解持续时间长，且随着第三代[[ALK-TKI]]（如[[洛拉替尼]]）的应用，患者中位生存期已跨越“五年大关”，实现了肺癌向慢性病的转化。2026年的诊疗共识强调，[[钻石突变]]的管理应以一线高渗透性[[TKI]]治疗及全病程耐药监测为核心。
+             <strong>ALK</strong>（Anaplastic Lymphoma Kinase），即<strong>间变性淋巴瘤激酶</strong>，属于<strong>[[胰岛素受体]]</strong>超家族的<strong>[[受体酪氨酸激酶]]</strong>（RTK）。在生理状态下，ALK 主要在胚胎期的神经系统发育中表达，成人组织中表达极低。然而，ALK 是著名的“多面手”原癌基因，主要通过<strong>[[染色体易位]]</strong>形成<strong>[[融合基因]]</strong>（Fusion Gene）来驱动癌症。最著名的例子是 2007 年在<strong>[[非小细胞肺癌]]</strong> (NSCLC) 中发现的 <strong>[[EML4-ALK]]</strong> 融合，这一发现将 ALK 定义为肺癌的“<strong>[[钻石突变]]</strong>”（发生率低但疗效极好）。针对 ALK 的靶向药物研发是精准医学的教科书级案例，目前已发展至第三代抑制剂（如<strong>[[洛拉替尼]]</strong>），显著改善了患者的生存期，尤其是在控制<strong>[[脑转移]]</strong>方面表现卓越。
          </p>
      </div>
-     <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
+     <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
-         <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #ffffff 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
+         <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
-             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">[[钻石突变]]</div>
+             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">ALK Gene</div>
-             <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">[[ALK Rearrangement]] / [[ALK]]重排 · 点击展开</div>
+             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Receptor Tyrosine Kinase (点击展开)</div>
          </div>
          <div class="mw-collapsible-content">
-             <div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
+             <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
-                 <div style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;">
+                 <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
+                     [[Image:EML4_ALK_fusion_protein_structure.png|100px|EML4-ALK 融合蛋白结构]]
                  </div>
-                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">致癌驱动基因：[[ALK]] (238)</div>
+                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">肺癌“[[钻石突变]]”</div>
              </div>
              <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                  <tr>
-                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 45%;">染色体定位</th>
+                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">基因位置</th>
-                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">$2p23.2$</td>
+                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">2p23.2</td>
                  </tr>
                  <tr>
-                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">核心伙伴基因</th>
+                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要机制</th>
-                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[EML4]](最常见)</td>
+                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;"><strong>[[基因重排]]</strong> (融合)</td>
                  </tr>
                  <tr>
-                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">人群特征</th>
+                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">常见伙伴</th>
-                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">年轻、非吸烟者</td>
+                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;"><strong>[[EML4]]</strong> (肺癌)<br><strong>[[NPM]]</strong> (淋巴瘤)</td>
                  </tr>
                  <tr>
-                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">常用检测手段</th>
+                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">发生率(NSCLC)</th>
-                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[FISH]]/[[NGS]]/[[IHC]]</td>
+                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">3% - 7%</td>
                  </tr>
                  <tr>
-                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">首选药物</th>
+                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">首选药物</th>
-                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[洛拉替尼]]/[[阿来替尼]]</td>
+                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;"><strong>[[阿来替尼]]</strong> (Alectinib)<br><strong>[[洛拉替尼]]</strong> (Lorlatinib)</td>
+                </tr>
+                 <tr>
+                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">检测金标准</th>
+                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;"><strong>[[Ventana-D5F3]]</strong> (IHC)<br><strong>[[FISH]]</strong></td>
                  </tr>
                  <tr>
-                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">五年生存率</th>
+                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">耐药热点</th>
-                     <td style="padding: 12px; color: #0f172a;">>60%(晚期)</td>
+                     <td style="padding: 6px 12px; color: #b91c1c;"><strong>[[G1202R]]</strong> (溶剂前沿区)</td>
                  </tr>
              </table>
@@ 第51行： / 第55行： @@
      </div>
-     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：染色体易位驱动的“永动机”</h2>
+     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：强制二聚化与持续激活</h2>
      <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
-         [[钻石突变]]的本质是染色体片段的倒位或易位，导致<strong>[[ALK]]</strong>基因激酶区与供体蛋白发生融合：
+         ALK 的致癌机制主要是通过基因重排（Rearrangement）导致激酶结构域的异常表达和组成性激活。
      </p>
      <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
-         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>EML4-ALK融合：</strong>最典型的形式是2号染色体内部发生倒位，使[[EML4]]基因的5'端与[[ALK]]基因的3'端融合。[[EML4]]的二聚化结构域导致[[ALK]]激酶发生配体非依赖性的持续激活。</li>
+         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>EML4-ALK 融合机制（NSCLC 模型）：</strong>
-        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>下游级联激活：</strong>激活的[[ALK]]蛋白强力触发<strong>[[RAS/MAPK]]</strong>、<strong>[[PI3K/AKT]]</strong>和<strong>[[STAT3]]</strong>通路，为肿瘤细胞提供源源不断的生长与存活信号。</li>
+            <br>2 号染色体短臂发生<strong>倒位</strong> inv(2)(p21p23)，导致 <strong>[[EML4]]</strong>（棘皮动物微管相关蛋白样 4）的 N 端与 ALK 的 C 端激酶结构域融合。
-         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>脑转移倾向：</strong>[[ALK]]重排肺癌具有极高的[[脑转移]]风险。这是因为[[ALK]]信号轴能调节肿瘤细胞的迁移能力，但同时也使得具有高血脑屏障渗透力的靶向药具有极佳的疗效。</li>
+            <br>1. <strong>启动子置换：</strong> ALK 受到 EML4 强启动子的驱动，在肺部细胞中异常高表达。
+            <br>2. <strong>组成性二聚化：</strong> EML4 含有<strong>[[卷曲螺旋]]</strong> (Coiled-coil) 结构域，介导融合蛋白发生非配体依赖性的同源二聚化。
+            <br>3. <strong>信号爆发：</strong> 二聚化导致 ALK 激酶域发生交叉<strong>[[自磷酸化]]</strong>，进而激活下游的 <strong>[[RAS]]/[[MAPK]]</strong>、<strong>[[PI3K]]/[[AKT]]</strong> 和 <strong>[[JAK]]/[[STAT]]</strong> 通路，驱动肿瘤恶性增殖。</li>
+         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>其他激活模式：</strong>
+            <br>在<strong>[[神经母细胞瘤]]</strong>中，ALK 主要发生激酶结构域的<strong>点突变</strong>（如 F1174L, R1275Q）或基因扩增，同样导致激酶持续活化。</li>
      </ul>
-     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床应用矩阵：ALK-TKI的迭代进化</h2>
+     <h2 style="background: #fff1f2; color: #9f1239; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #9f1239; font-weight: bold;">临床景观：肺癌的“钻石突变”</h2>
+    <div style="background-color: #fff5f5; border-left: 5px solid #e11d48; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
+        <h3 style="margin-top: 0; color: #be123c; font-size: 1.1em;">不吸烟患者的生存奇迹</h3>
+        <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
+            ALK 阳性肿瘤患者（多为年轻、不吸烟者）对 TKI 极度敏感。通过一代、二代、三代药物的序贯治疗，晚期患者的中位生存期（OS）已突破 <strong>5 年</strong>，甚至迈向 7 年大关。
+        </p>
+    </div>
-     <div style="overflow-x: auto; margin: 25px auto; width: 95%;">
+     <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
-         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
+         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
              <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
-                 <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 20%;">分代类型</th>
+                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病类型</th>
-                 <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">代表药物</th>
+                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">变异形式</th>
-                 <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床地位 (2026)</th>
+                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床特征</th>
              </tr>
              <tr>
-                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">第一代</td>
+                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[非小细胞肺癌]] (NSCLC)</td>
-                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[克唑替尼]]</td>
+                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>EML4-ALK</strong> 融合 (3-7%)</td>
-                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">历史首创，现多用于后线或特定联合方案，脑通透性较弱。</td>
+                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">被称为“<strong>[[钻石突变]]</strong>”。多见于<strong>年轻</strong>、<strong>从不吸烟</strong>或轻度吸烟的<strong>[[肺腺癌]]</strong>患者。容易发生<strong>[[脑转移]]</strong>。检测金标准为 [[FISH]] 或 [[IHC]] (Ventana D5F3)。</td>
              </tr>
              <tr>
-                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600; background-color: #f0f9ff;">第二代</td>
+                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[间变性大细胞淋巴瘤]] (ALCL)</td>
-                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #f0f9ff;">[[阿来替尼]] / [[布格替尼]]</td>
+                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>NPM-ALK</strong> 融合 (t(2;5))</td>
-                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #f0f9ff;">曾经的一线金标准，有效控制脑转移，耐受性良好。</td>
+                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">ALK 阳性 ALCL 预后通常优于 ALK 阴性患者。多见于儿童和年轻人。ALK 抑制剂在复发难治病例中有效。</td>
              </tr>
              <tr>
-                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600; color: #1d4ed8;">第三代</td>
+                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[神经母细胞瘤]]</td>
-                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1d4ed8;">[[洛拉替尼]]</td>
+                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">F1174L, R1275Q 突变</td>
-                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1d4ed8;">2026年一线推荐，展现出史无前例的 [[PFS]]（无进展生存期）获益及强大的抗耐药性。</td>
+                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">约 10-15% 的高危神经母细胞瘤存在 ALK 突变或扩增，是重要的预后不良因子和潜在治疗靶点。</td>
+            </tr>
+            <tr>
+                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[炎性肌纤维母细胞瘤]] (IMT)</td>
+                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">多种 ALK 融合</td>
+                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">约 50% 的 IMT 携带 ALK 重排，对 ALK 抑制剂反应良好。</td>
              </tr>
          </table>
      </div>
-    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">诊疗策略：全病程管理的慢病逻辑</h2>
+     <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
-    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
-        针对[[钻石突变]]，2026年的精准治疗路径已演进为以“长生存”为目标的管理：
-    </p>
-    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
-        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>一线首选三代药：</strong>基于<strong>[[CROWN研究]]</strong>的长期随访数据，[[洛拉替尼]]作为一线治疗可显著降低疾病进展风险，其五年 [[PFS]] 获益确立了其霸主地位。</li>
-        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>耐药机制分层：</strong>当患者出现进展，需通过[[NGS]]检测是否存在 <strong>[[G1202R]]</strong>、<strong>[[I1171N]]</strong> 等激酶区二次突变。针对复合突变，临床正探索第四代[[ALK-TKI]]或[[ADC]]联合方案。</li>
-        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>脑转移“零容忍”：</strong>利用高血脑屏障穿透力的药物，将脑部保护贯穿治疗始终，实现颅内病灶的持续缓解。</li>
-    </ul>
-    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
-    <div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;">
-        <ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155;">
-            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[EML4-ALK]]：</strong>[[钻石突变]]最常见的分子亚型，决定了靶向药的基本响应。</li>
-            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[CROWN研究]]：</strong>确立三代 [[TKI]] 一线治疗优势的里程碑式临床试验。</li>
-            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[G1202R]]：</strong>二代药物耐药后最顽固的突变位点，需三代或四代药物克服。</li>
-            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[黄金突变]]：</strong>常指 [[EGFR]] 突变，与 [[钻石突变]]（[[ALK]]）共同构成肺癌精准治疗的两大基石。</li>
-        </ul>
-    </div>
-     <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
          <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
          <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
-             [1] <strong>Soda M, et al. (2007).</strong> <em>Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. 448(7153):561-6.[Academic Review]<br>
+             [1] <strong>Soda M, Mano H, et al. (2007).</strong> <em>Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. 2007;448(7153):561-566.<br>
-             <span style="color: #475569;">[权威点评]：全球首次发现 ALK 重排在肺癌中的致癌性，开启了“钻石突变”研究的历史篇章。</span>
+            <span style="color: #475569;">[发现突变]：日本 Mano 教授团队首次鉴定 EML4-ALK 融合基因，直接开启了 ALK 靶向治疗的时代。</span>
+        </p>
+        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
+            [2] <strong>Peters S, Camidge DR, Shaw AT, et al. (2017).</strong> <em>Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]]</strong>. 2017;377(9):829-838.<br>
+             <span style="color: #475569;">[ALEX 研究]：头对头比较证实二代药物阿来替尼在疗效（尤其是脑转移控制）和安全性上全面碾压一代药物，确立了一线地位。</span>
          </p>
          <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
-             [2] <strong>Shaw AT, et al. (2020/2024 update).</strong> <em>First-Line Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer (CROWN).</em> <strong>[[The New England Journal of Medicine]]</strong>.<br>
+             [3] <strong>Solomon BJ, Bauer TM, De Marinis F, et al. (2024).</strong> <em>Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the CROWN Study.</em> <strong>[[Journal of Clinical Oncology]]</strong>. 2024;42(10):1089-1099.<br>
-             <span style="color: #475569;">[核心价值]：提供了长达五年的随访数据，证明了洛拉替尼在“钻石突变”一线治疗中的卓越 PFS 获益。</span>
+             <span style="color: #475569;">[长期生存]：CROWN 研究的 5 年随访数据显示，洛拉替尼组的中位 PFS 尚未达到，5 年无进展生存率高达 60%，展示了三代药物惊人的持久控制力。</span>
          </p>
      </div>
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      <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
          <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
-             [[钻石突变]] (ALK重排) 精准诊疗生态 · 知识图谱
+             ALK · 知识图谱
          </div>
          <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
              <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
-                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联因子</td>
+                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">融合伙伴</td>
-                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[ALK]]•[[EML4]]•[[STAT3]]•[[RAS]]•[[PI3K]]•[[ROS1]](同属融合)</td>
+                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[EML4]]</strong> (肺癌最常见) • [[NPM]] (淋巴瘤) • [[KIF5B]]</td>
              </tr>
              <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
-                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">核心药物</td>
+                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">靶向药物</td>
-                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[洛拉替尼]]•[[阿来替尼]]•[[布格替尼]]•[[恩沙替尼]]•[[克唑替尼]]</td>
+                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[阿来替尼]]</strong> (一线) • <strong>[[洛拉替尼]]</strong> (三代/保底) • [[恩沙替尼]]</td>
              </tr>
              <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
-                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">战略实体</td>
+                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">耐药机制</td>
-                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Pfizer]]•[[Roche]]•[[贝达药业]]•[[NCCN]]•[[FDA]]</td>
+                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[G1202R]]</strong> (溶剂前沿突变) • [[L1196M]] (守门员)</td>
              </tr>
              <tr>
-                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">前沿方向</td>
+                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">相关疾病</td>
-                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[第四代ALK-TKI研发]]•[[ALK-PROTAC技术]]•[[耐药后的ADC治疗策略]]</td>
+                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[非小细胞肺癌]] • [[间变性大细胞淋巴瘤]] • [[神经母细胞瘤]]</td>
              </tr>
          </table>

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